肿瘤化疗：顺铂的长期毒性有哪些，我们该如何预防呢？

编译：放瘤娃 来源：肿瘤资讯

顺铂是包含生殖细胞肿瘤在内的大部分常见肿瘤的常用化疗药物，在其使用过程中，我们常常着重于观察其应用后的疗效，而对生存期相对较长的患者，使用该药物后长期的毒性有所忽视，那么顺铂的长期毒性有哪些，我们该如何预防呢？

生殖细胞肿瘤最常使用的一线化疗方案包括：BEP（博莱霉素、依托泊苷和顺铂）、EP（依托泊苷、顺铂）、VIP（顺铂、依托泊苷、异环磷酰胺）。大部分转移性生殖细胞肿瘤的患者，都要接受3-4周期的化疗，顺铂的总剂量约为300-400mg/m2。因此，这些患者极可能会出现顺铂的晚期毒性反应。

据美国国家癌症中心统计，目前，仍有大部分生殖细胞肿瘤的患者存活，平均年龄为15-35岁。幸存者在存活数十年后，可能出现二重肿瘤、肺和心血管毒性、血液学和神经系统毒性以及生活质量下降。在治疗数十年后，在患者的血清和尿液中仍能检到顺铂的存在。进行含顺铂方案化疗的患者，在治疗二十年后，其血清铂水平是从未进行过该方案化疗患者的100-1000倍。在此，研究者对进行过含顺铂方案化疗的生殖细胞肿瘤患者，其常见的晚期毒性反应进行综述。

根据PRISMA标准，研究者在2017年2月于PubMed/Medline数据库进行检索。通过临床试验报告的标准对研究进行筛选。83篇已经发表的文章被纳入了本研究。
搜集的研究相关证据包括：生殖细胞肿瘤患者使用含顺铂方案化疗后的长期毒性反应评估。评估内容包括：神经系统毒性、二重癌发生情况、心血管毒性、肾毒性和肺部毒性、血液学和生育能力评估。7例研究(8%)报道了遗传相关的长期毒性，3例研究(4%)报道了心血管相关毒性， 14例研究 (19%)报道了顺铂总剂量与长期毒性的关系。亦有研究报道了与顺铂或含铂方案有关化疗的长期毒性发生风险的相关因素。顺铂总剂量与血清含铂水平被认为是危险因素。此外，还有研究报道了几例单核苷酸多样性与野生型患者之间对含铂药物敏感性的差异。

1. 外周神经系统毒性

外周神经系统毒性的产生与顺铂总剂量密切相关，是应用顺铂时最常见的导致剂量限制原因。外周神经系统毒性是典型的滞后于治疗的治疗相关性毒性，直到顺铂使用到300/m2时，外周神经系统毒性仍不明显，只有后续治疗未再含顺铂时，其毒性才缓慢显现。有20%－40%的患者，在治疗中断后，顺铂仍会在血液中维持一定浓度。在一项研究中，患者血液中若长期存在铂类药物时，其感觉异常症状的发生风险会相应增高，约1/3的患者会出现该症状。

有研究指出，患者血清中，铂类药物的半衰期平均为3.7年(波动范围 2.5–5.2年) 。与没有感觉异常的患者相比，有感觉异常的患者(30.9 versus 27.0 μg/l 月)，其治疗后1-3年，血清铂类物质的曲线下面积更大(P=0.021) 。

遗传学家们试图寻找铂类药物导致神经系统毒性发生的原因，他们发现了DNA修复通路中单核苷酸的多样性在神经系统毒性发生中扮演重要角色。

图1:血清铂水平与神经系统毒性关系

2. 耳毒性

在临床实践中，顺铂是最容易引起耳毒性的药物。约20-75%的患者，在使用顺铂后可能引起听力改变，这其中有20-40%的患者会出现永久性的耳鸣。在顺铂总剂量达到600/m2及以上的患者中，有超过60%的患者会出现永久性的耳鸣。

Fossa 等研究者，通过QLQ-C30搜集了666例患者的生活质量评估数据， 该部分患者接受了BEP方案化疗3-4周期，有超过286名患者进入了最终的数据评估。其中，21-26%的患者在2年的随访时间中出现了耳鸣或听力减退。但可以通过降低顺铂的峰值血药浓度（100/m2，分5天输注完成）来降低听力改变发生的风险。

在Frisina的研究中发现，顺铂总剂量每增加100/m2，则听力损伤约3.2分贝。对于已经存在听力损伤的患者，建议使用助听器，但考虑到成本、保险等原因，少有患者使用。

图2: 血清铂水平与耳毒性关系

3. 二重癌

根据一项集中式研究，生殖细胞肿瘤患者，其二重癌的标准发生风险比至少为1.65 (95% CI 1.57– 1.73) ，发生的标准死亡风险比至少为2.0 (95% CI: 1.7-2.4)。虽然，在这部分的研究中，患者二重癌的发生还可能与放疗相关。Travis等研究者经过统计分析发现，经过顺铂化疗的生殖细胞肿瘤患者，其最常见的二重癌类型为间皮瘤、食管癌、肺癌、肠癌、膀胱癌、胰腺癌以及胃癌。与普通人群相比，单纯使用含铂药物化疗的患者，其实体瘤发生风险为1.8(95% CI 1.3-2.5)。

此外，也有研究者发现，对腹膜后淋巴结进行放疗是长期增加二重癌发生风险的主要因素。

图3:使用顺铂化疗的生殖细胞肿瘤患者二重癌发生风险

4. 心血管毒性

心血管毒性几乎是使用顺铂的生殖细胞肿瘤患者最常见的长期毒性。早在2000年时，已有研究报道在1987年以前接受顺铂治疗的荷兰的生殖细胞肿瘤患者，出现了晚期的毒性反应。有超过87名患者出现了毒性反应，有5名患者在顺铂治疗9-16年后，出现重大的心血管毒性事件。此外，研究者还对亚组的62名患者与进行了睾丸切除的Ⅰ期睾丸癌患者的心血管损伤和心血管风险特征进行了比较。在这62名患者中，有80%的患者出现了高胆固醇血症，40%出现了高血压，25%的患者出现雷诺现象。与普通的男性荷兰人相比，本研究中的62名患者，其冠状动脉疾病的观察数与预期数的风险比升高为7.1 (95% CI 1.0-18.3)。

在一例包含2512名患者行PVB和BEP方案化疗的研究中，也出现了和荷兰类似的结果。根据系列研究的随访结果、流行病学及最终结果数据库显示，在使用顺铂化疗后的1年内，心血管相关死亡明显增加。

图4:使用顺铂化疗的生殖细胞肿瘤患者心血管风险特征

5. 肺毒性

在过去，化疗导致的肺毒性主要与博莱霉素导致的肺纤维化有关。然而，长期的肺功能受损，似乎也与顺铂总剂量的累积以及生殖细胞肿瘤患者其他长期因素有关。对挪威的1049名生殖细胞肿瘤患者进行肺功能评估后，发现使用了化疗的患者与单纯进行手术的患者相比，其肺功能下降。有8%的生殖细胞肿瘤患者的用力呼气量<80%。对博莱霉素、依托泊苷、长春花碱等药物的累积剂量进行多变量分析显示，只有顺铂的剂量(P=0.007) 和患者年龄(P=0.008)与限制性肺部疾病发生风险升高显著有关。

6. 肾毒性

顺铂能引起肾脏近端小管的急性上皮损伤。Fossa等研究者进行了一项包含85名患者大于10年的随访研究，他们对患者使用不同方案的含顺铂的化疗后（联合或不联合手术／放疗），通过碘131马尿酸钠或99mDTPA 对患者的肾脏功能进行评估。研究者发现，顺铂总剂量与肾脏功能受损的程度有关(P=0.02)，当顺铂总剂量超过>850 mg(P=0.03)时，将对患者的肾功能产生深远的损害。

图5:使用顺铂化疗的生殖细胞肿瘤患者肾毒性发生风险

7. 性腺机能减退和代谢综合征

生殖细胞肿瘤患者中所出现的性腺机能减退，主要取决于治疗的密度，约有15%的患者会出现该症状。睾酮水平下降，可能导致男性生育功能减退、心血管疾病、骨质疏松、代谢综合征、2型糖尿病、总体生活质量下降等。在一项研究中显示，使用顺铂化疗的86例生殖细胞肿瘤患者，其睾酮水平低于47例健康对照组，中位睾酮水平分别为18.0 nmol/L (波动范围 5.0–37.0) 和 23.0 nmol/L (波动范围 13.0–56) ， P<0.05。

图6:使用顺铂化疗的生殖细胞肿瘤患者性腺功能减退和不育发生风险

8. 不育

Lampe等研究者观察了患者使用顺铂后精子基线的变化情况，从而对患者出现的无精或少精症状进行了报道。大部分患者（>80%）在治疗5年后，精子数量会逐渐恢复。

9. 对患者情绪和社会关系的影响

生殖细胞肿瘤患者，其情绪方面的不良因素往往与机体功能衰退和性欲减退有关。在德国的患者中，出现焦虑和抑郁的患者分别为6.1%和7.9%。

如何避免顺铂的晚期毒性

主要有以下几个方面：

1. 避免使用高浓度的顺铂，而应使用标准剂量的顺铂，并持续5天以上(i.e 20mg/m2 x 5 days)；

2. 对于有二重癌风险的患者，应做好潜在二重癌发生的筛查随访工作，同时，患者应保持健康的生活方式；

3. 进行科学规律的运动可以逆转或减轻心血管系统损害，同时对已有的血脂异常、血压异常和性腺机能减退进行相应的处理，可以服用阿司匹林减少冠脉疾病风险；

4. 戒烟；

5. 在化疗前对药物进行充分水化；

6. 对于性腺机能减退的患者可使用睾酮替代治疗，对于有生育意愿的患者，可以在化疗前对精子进行储存。

除了上述提到的避免顺铂长期毒性的方法外，作为医生，还应注意药物联用的情况，比如在使用顺铂时，也应同时避免其他损害听力药物的使用（比如氨基糖苷类），对患者进行科学、合理的全程用药管理，尽可能的减少患者的机体功能损害。

参考文献

1. M. Chovanec, M. Abu Zaid, N. Hanna, Long-Term Toxicity of Cisplatin in Germ-Cell Tumor Survivors. European Society for Medical Oncology.