肿瘤医生解读靶向肿瘤微环境药物在胰腺癌治疗中的尝试，取得令人振奋的结果
作者：李伟 苏州大学附属第一医院肿瘤科 来源：肿瘤资讯
Abstract4008：比较PEGPH20+纳米紫杉醇+吉西他滨（PAG）与AG治疗不可切除转移性胰腺导管腺癌（mPDA）
背景：透明质酸（HA）在肿瘤微环境中累积导致肿瘤压力增加、血管受压和降低药物进入。PEGPH20能降解HA，增加抗癌药物分发至肿瘤内部的机会。
方法：在这项II期研究的第一阶段，未治疗的mPDA患者1:1随机分入PAG（P 3 mg/kg 静脉 2×/wk×3 wks第1周期，第2周期后1×/wk×3 wks)和AG组，因PAG组血栓栓塞（TE）事件的不平衡，导致～40%患者停用PEGPH20，高危发生TE且需要依诺肝素预防的患者被排除入组。研究的第2阶段，以2:1随机进入PAG和AG组，肿瘤HA检测采用VENTANA HA RxDx方法分析。主要研究终点是PFS和TE事件率，次要终点是HA水平下的PFS和ORR。
结果：共纳入279例患者，231例可评估有效性，246例患者有HA数据，84例为高HA。2016年12月16日PAG和AG组的PFS达统计学显著差异，HR0.73，p=0.048，见下表，二组高HA患者的PFS也具统计学差异，ORR分别为46%和34%，总生存分别为11.5和8.5个月，采用依诺肝素预防后二组TE事件相似。治疗相关副反应包括外周水肿（PAG63% 和AG26%）、中性粒细胞减少（34%和19%）、肌肉痉挛（56%和3%）和肌痛（26%和7%）。
结论：这项研究达到了主要研究终点，高HA患者的PFS改善最为显著，总之研究数据支持HA可作为选择PEGPH20进行治疗的生物标志。现在正在进行的III期HAOL301研究将PFS和OS均作为主要研究终点。
点评：胰腺癌恶性度高，起病隐匿，80%以上的患者初诊时已处于晚期，无法手术根治，因此内科治疗占有重要地位。传统药物治疗主要针对胰腺癌细胞本身，但研究进展缓慢。近年来，肿瘤微环境的概念越来越深入人心，研究显示肿瘤与其微环境是相互影响、相互依存的整体。胰腺癌的肿瘤微环境除了肿瘤细胞，还包括成纤维细胞、免疫细胞、炎性细胞等，以及细胞间质、微血管、神经组织和生物分子[1]。近年来针对胰腺癌肿瘤微环境的治疗手段日益受到关注。
胰腺癌肿瘤微环境中HA的累积限制了化疗灌注。聚乙二醇化重组人透明质酸酶（PEGPH20）可消耗肿瘤中的HA，增加化疗药的灌注。2017 ASCO Abstract 4008报道了PEGPH20联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨（PAG）对比AG一线治疗晚期胰腺癌的Ⅱ期临床研究结果。结果显示，两组（PAG对AG）的PFS具有显著差异（6.0个月对5.3个月，P＝0.048）；尤其是在HA高表达患者（84例），两组PFS分别为9.2个月对5.2个月。采用依诺肝素预防后，两组TE事件无显著差异。此研究达到了PFS和TE事件的双重终点，提示PEGPH20＋AG有望成为胰腺癌治疗的新方案，且支持HA表达水平可作为疗效预测因子，从而为正在全球开展的HALO 301Ⅲ期临床研究奠定了基础。值得一提的是，研究中使用的白蛋白结合型紫杉醇，不仅是一种化疗药，也是能够针对胰腺癌肿瘤微环境的药物。其中的白蛋白成分，能够与胰腺癌细胞及基质中高表达的SPARC（富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白）结合，导致基质塌陷，增加化疗药的灌注[2]。
其实靶向胰腺癌肿瘤微环境的治疗手段，已经不是第一次登上ASCO的舞台。胰腺癌肿瘤微环境中的TGF-β促进肿瘤血管新生、抑制免疫细胞活性，2016 ASCO Abstract 4019报道了galunisertib（TGF-β受体激酶抑制剂）联合吉西他滨（GG）对比安慰剂联合吉西他滨（GP）一线治疗晚期胰腺癌的Ⅱ期临床研究[3]。结果显示，GG方案对比GP方案可显著延长OS（9.10个月对7.59个月）和PFS（3.65个月对2.79个月），且毒性反应在可控范围内[3]。缺氧是胰腺癌微环境的另一重要特征，2016 ASCO Abstract 4007报道了缺氧诱导靶向药物Evofosfamide（Evo）联合吉西他滨（Gem）对比安慰剂联合吉西他滨一线治疗晚期胰腺癌的国际多中心的大型Ⅲ期临床研究（MAESTRO研究）[4]。虽然主要研究终点OS未取得统计学意义，研究宣告失败，但Evo/Gem组OS长于对照组（8.7个月对7.6个月，P＝0.059），且延长了PFS（P＝0.004）、提高了ORR（P=0.009），值得进一步行亚组分析[4]。
综上所述，靶向肿瘤微环境的研究，是目前胰腺癌治疗的热点，一系列临床研究已显示靶向肿瘤微环境的药物在胰腺癌治疗中的尝试，取得了令人振奋的结果，从而为束手无策的传统治疗带来了一线曙光。
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参考文献
[1] Evan GI, Hah N, Littlewood TD, et. al.. Re-engineering the Pancreas Tumor Microenvironment: A "Regenerative Program" Hacked. Clin Cancer Res. 2017 Apr 1;23(7):1647-1655.
[2] Von Hoff DD, Ramanathan RK, Borad MJ, et. al.. Gemcitabine plus nab-paclitaxel is an active regimen in patients with advanced pancreatic cancer: a phase I/II trial. J Clin Oncol. 2011 Dec 1;29(34):4548-4554.
[3] Davide Melisi, Rocio Garcia-Carbonero, Teresa Macarulla, et. al.. A phase II, double-blind study of galunisertib+gemcitabine (GG) vs gemcitabine+placebo (GP) in patients (pts) with unresectable pancreatic cancer (PC). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 4019).
[4] Eric Van Cutsem, Heinz-Josef Lenz, Junji Furuse, et. al.. MAESTRO: A randomized, double-blind phase III study of evofosfamide (Evo) in combination with gemcitabine (Gem) in previously untreated patients (pts) with metastatic or locally advanced unresectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 4007).