Nature子刊：为什么癌症免疫疗法对年轻女性癌症患者往往无效？

撰文｜nagashi
编辑｜王聪排版｜水成文癌症免疫疗法的兴起开辟了癌症治疗的新时代，并为广大癌症患者带来了新的希望。然而，令人遗憾的是，免疫治疗并不是对每个人都有效，对于一部分癌症患者，尤其是年轻和女性癌症患者，免疫治疗疗效甚微，甚至完全不起作用。更重要的是，虽然这一特殊现象令许多医生和研究者感到不解和困惑，但一直没有得到一个十分合理的解释。2020年8月，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员在 Nature Communications 期刊发表了题为：Strength of immune selection in tumors varies with sex and age 的研究论文，发现了一些可以解释“为什么年轻的女性患者对某些癌症免疫治疗的反应特别低”的证据。这项研究指出，年轻患者和女性患者具有典型而强健的免疫系统，能够更好地去除体内的肿瘤细胞。因此，类似于自然选择，遗留下来的肿瘤细胞在一开始就不容易被免疫系统所侦察，这也使得某些免疫疗法无效。对此，文章的通讯作者Hannah Carter副教授表示：“现在我们知道为什么有些病人对免疫治疗没有反应，因此，我们可以针对这些特殊情况开发更明智的免疫治疗方法，或者开发算法来预测该患者接受相应免疫治疗的可能应答率。”研究人员发现，主要组织相容性复合体(MHC)在肿瘤免疫选择强度的变化中扮演着重要的角色。值得注意的是，MHC分子表达在人体大多数细胞的表面，起着呈递抗原的作用，由于肿瘤细胞携带有大量的突变，免疫系统可以很容易地发现并消除它们。然而，一些肿瘤细胞却可以通过呈递一种抑制分子来阻止免疫系统识别MHC标志来逃避免疫系统的清除。针对这一情况，免疫检查点抑制剂可以发挥逆转作用——通过抗体使得肿瘤细胞再次可被病人的免疫系统察觉。在大约30%的病例中，免疫检查点抑制重新激活了对逃避免疫监视的肿瘤细胞的免疫，但该疗法在年轻和女性患者中的反应率较低。性别和年龄综合分析那么，为什么年龄或性别会影响免疫检查点抑制剂的治疗效果呢？实际上，在免疫反应方面，性别和年龄的差异一直被观察到。例如，如果女性有两次流感疫苗的抗体反应，那么她将更容易患上自身免疫性疾病。同样，人类的免疫系统会随着年龄的增长而减弱，年轻人在大多数情况下具有更强的免疫反应，但这并不意味着癌症免疫疗法会对他们更有效。在此项研究中，研究团队从美国国立卫生研究院（NIH）的《癌症基因组图谱》中查阅了近1万名癌症患者的基因组信息，以及从国际癌症基因组联盟数据库和已发表的研究中查阅了其他肿瘤类型的342名患者的基因组信息。他们发现MHC的功能没有年龄或性别相关的差异，但出乎意料的是，与老年和男性癌症患者相比，年轻和女性患者倾向于积累更多的致癌基因突变，而这种突变通常使得MHCs无法有效地呈现给免疫系统。性别和年龄特异性MHC在验证队列中观察到的驱动突变Hannah Carter解释道：“这可能是因为年轻和女性的强健的免疫系统能够更好地清除呈递突变抗原的肿瘤细胞，而留下那些不呈递抗原的肿瘤细胞。这种选择压力被称为免疫编辑，因此，如果肿瘤细胞一开始就没有高度可见的、突变的自身抗原，免疫检查点抑制剂药物就不能帮助免疫系统发现它们。”肿瘤患者免疫选择与免疫治疗的关系模型这表明癌症基因组和免疫系统的相互作用并不是一个静态过程，年龄和性别这两个简单但重要的变量影响着这种相互作用。与此同时，该研究还强调了MHC在决定这一相互作用结果方面的主导作用，重新定义了它在包括癌症的诸多疾病演变过程中在个体和群体层面上的核心作用。值得一提的是，研究人员强调这项研究并不一定适用于儿童，因为从遗传学角度来说，儿童肿瘤与成人肿瘤非常不同。除此之外，Hannah Carter还表示，他们的研究使用的数据主要来自高加索血统的人，因此后续还需要更多的研究数据来确认这一研究结论可以推广到所有人群。癌症不是一种简单的疾病，所以治疗癌症的方式不能是一刀切的，免疫检查点抑制剂所能做的就是移除肿瘤隐藏在免疫系统之外的普通屏障。我们对肿瘤和免疫系统之间的相互作用了解得越多，我们就能更好地针对每个人的情况定制个性化的治疗方案。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-17981-0

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