当下免疫治疗时代疾病进展后的治疗选择
免疫疗法代表了肿瘤治疗范式的转变。免疫疗法的目标是克服由肿瘤及其微环境引起的免疫抑制，从而允许免疫系统靶向并杀死癌细胞。大约十年前，第一个免疫检查点抑制剂ipilimumab被批准使用，免疫疗法时代就开始了。这种治疗方法与不同类型的反应相关，包括假进展(即，通过放射学证实肿瘤负担增加，但不伴有临床恶化表现)和超进展(即，由于免疫治疗而导致疾病快速进展)。
近期发表在Lancet Oncol（IF,33.8）上的一篇综述1重点介绍免疫治疗进展的患者的治疗方法。回顾了与免疫治疗相关的不同类型的临床反应，并描述了针对这一人群的治疗选择。
背景介绍
免疫疗法的目标不是针对肿瘤本身，而是克服由肿瘤及其微环境引起的免疫抑制，从而允许免疫系统瞄准并杀死癌细胞。免疫疗法时代始于2011年，当时FDA批准了首个免疫检查点抑制剂ipilimumab，这是一种靶向CTLA-4的单克隆抗体2，随后又批准了另外两种靶向PD-1的免疫检查点抑制剂(pembrolizumab和Nivolumab). 这三种抑制剂最初都被批准用于不可切除或转移性黑色素瘤。其他免疫检查点抑制剂随后被批准用于多种癌症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌和肾细胞癌。因此，免疫治疗在肿瘤临床中的应用越来越广泛。免疫治疗与独特的反应类型相关，如假性进展、超进展、长时间的反应，以及停药后持续的疾病消退。这些反应模式不同于在化疗中观察到的典型反应，并不完全符合实体瘤反应评价标准(RECIST)的评价工具，并且与临床治疗决策相关。在这篇综述中，评估了与免疫治疗相关的不同类型的反应，并描述了表现出这种反应的患者的相关治疗方案。
观察免疫治疗的反应事件
研究和实践表明，免疫检查点抑制剂反应可能会延迟，临床或放射证据一般在治疗开始后3个月内出现，而且反应可能是非典型的(比如，假性进展、分离性反应或超进展)。此外，不良事件可能被误诊为疾病进展（例如，肺泡内纤维炎性结节和结节病肉芽肿等）。这些过程中的每一个都应被临床识别，并根据识别出的反应进行治疗。
假性进展
虽然假性进展还没有统一的定义，但它通常被描述为由于治疗有效而引起的肿瘤生长，而不是真正的疾病进展3。因此，假性进展可能包括肿瘤大小的暂时增大，新的病变，或两者都有(由影像学证明)，不伴有临床恶化，随后出现疾病稳定和反应。假性进展可以是早期(接受治疗的第一个12周内)或延迟(治疗后12周)。这种现象可能是由于炎症细胞浸润到肿瘤，或由于免疫治疗产生的水肿或坏死（Fig 1）。鉴别假进展和真进展的新方法涉及影像学。在一项涉及5名黑素瘤脑转移患者的小型回顾性研究中，PET被证明可以区分假进展(低示踪剂摄取)和真进展(高示踪剂摄取)Fig 1 治疗前肿瘤，假性进展，超进展示意图
假性进展，靶向和浸润肿瘤微环境中的CD8+T细胞，肿瘤坏死，ctDNA降低
超进展，肿瘤进展加速，并且ctDNA升高
另一种新兴的方法涉及液体活检，监测KRAS突变的染色体不稳定性的变化，或者量化循环肿瘤DNA (ctDNA)，在假性进展的情况下，循环肿瘤DNA已被证明减少(图1)5目前的RECIST指南不足以区分使用免疫治疗的癌症患者的假进展和真进展。针对这个问题，引入了新的指南——免疫治疗RECIST (iRECIST)，基于RECIST1.112
Table 1 RECIST 1.1响应结果与iRECIST响应结果的定义
iUPD=免疫性未证实的疾病进展；iCR=免疫完全反应；iPR =免疫部分反应；iSD=免疫疾病稳定
因此，根据RECIST 1.1的标准定义为疾病进展（病灶直径综合增加＞20%）的话，根据iRECIST标准不能确定为疾病进展。然而，需要在4-8周后的下一次评估中确认疾病进展，只有此时确认进展才会成为免疫证实的进展性疾病。鉴别假进展具有相当大的临床意义，因为它对于避免出现假进展的患者过早终止免疫治疗是至关重要的。相反，对于真正进展的患者，改变治疗方式是很重要的（Fig 2）。考虑到假进展发生率低，对于临床状况改善且对免疫治疗耐受良好的患者，应讨论RECIST 1.1定义的进展后的治疗。
Fig 2 免疫检查点抑制剂治疗难治性或转移性癌症患者的可能治疗算法
值得注意的是，假性进展患者的临床结局比进展性疾病患者的结局好，但比对免疫治疗有典型反应的患者的结局差。一项回顾性研究对542例接受NIvolumab治疗的晚期非小细胞肺癌患者进行了比较，比较了假进展患者(14例)、真正缓解患者(111例)和真正进展患者(286例)的预后7。假进展患者的反应持续时间比真缓解患者的反应持续时间短(中位无进展生存期为7·3个月vs未达到;p < 0·001)。然而，那些假性进展的患者整体生存比真正进展患者要显著延长（中位OS 未达到 vs 6.4m;p=0.001）。总的来说，假进展的发生率因肿瘤类型而异，平均发生率<10%（Table 2）。在迄今为止涉及19个临床试验和2400名参与者的最大分析中，研究人员对Nivolumab和Pembrolizumab用于各种晚期实体肿瘤(如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和头颈部鳞状细胞癌)进行了研究，在151例(6.3%)患者中观察到假性进展。在该分析中，除错配修复缺陷肿瘤和头颈部鳞状细胞癌外，所有癌症类型都发现了假进展8。当前的数据证实，假性进展在黑色素瘤中更常见（4.6-9.3%）9，非小细胞肺癌（1.6-6.9%）10，肾细胞癌（4.9-7.1%）11，在尿路上皮癌中很少观察到（1.6%）12，在头颈部鳞状细胞癌中也很少观察到（1.3%）13。只有一项涉及140名患者的研究在转移性黑色素瘤中研究了联合免疫检查点抑制剂(ipilimumab联合Nivolumab或者Pembrolizumab)的假进展，并显示了相对较高的发生率（9.3%）14。
Table 2 在研究免疫检查点抑制剂的临床试验中出现假进展的患者比例
只有两项研究检查了早期(接受治疗的第一个12周内)和晚期(治疗后12周)假性进展，而且在这两项研究中，早期假性进展更常见7。一项研究对327名接受Pembrolizumab治疗的黑色素瘤患者进行了研究，其中24名(7.3%)患者出现了假性进展，15名(4.6%)患者出现早期假性进展，9名(2.7%)患者出现晚期假性进展。第二项研究是在接受Nivolumab单抗治疗的非小细胞肺癌患者(n=542)中，14名(2.6%)患者出现了假进展，10名(1.9%)患者出现了早期假进展，4名患者（0.7%）出现了晚期假性进展。分离反应
另一种非典型反应是分离反应，它被定义为伴随某些肿瘤消退和其他肿瘤进展(类似于化疗和靶向治疗的混合反应)。一项回顾性研究探索了160例接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者的非典型反应(假进展和分离进展)，发现8例(5%)为假进展，12例(8%)为分离反应15。非典型反应患者(不区分假性进展和非典型反应)的中位总生存期明显长于疾病进展的患者 (9·8个月vs6·1个月;p＜0·0001)。分离性进展的诊断需要通过CT成像进行深入分析。由于进展性病变可能代表假性进展，如果患者临床状况稳定，分离反应患者的监测和管理应与假进展患者类似。然而，如果患者临床恶化，应考虑继续免疫检查点抑制剂治疗加局部消融治疗进展的病变。超进展
我们将超进展定义为免疫治疗期间疾病的快速进展（Fig 1）。目前，关于超进展的定义尚无共识，不同的研究使用不同的定义（Table 3）。大多数定义是基于成像，需要基线前CT扫描，然后重复CT扫描，以确定肿瘤生长动力学增加（根据最长直径总和的变化）或者肿瘤生长速度的增加（根据肿瘤体积的变化）16。迄今为止最大的回顾性分析研究，在406例接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗的患者中有56例(14%)出现超进展，59例接受化疗的患者中有3例(5%)出现超进展17超进展患者的中位总生存期为3.4个月(95% CI 2.8- 7.5)，而进展患者的中位总生存期为6.2个月(95% CI 5.3- 7·9)。在其他的研究中，超进展的发生率在10%~25%之间。这一广泛的范围反映了癌症类型和治疗方法的异质性，以及超进展定义的异质性。超进展的预测因素包括年龄(超过65岁)、性别(女性)、大于两个转移灶和特定的基因组畸变18。由于这些预测因素在研究中并不一致，需要进一步的研究来验证它们。
Table 3免疫检查点抑制剂的临床试验中出现超进展的患者比例
目前还缺乏对超进展的生物学解释。小鼠模型研究(包括来自非小细胞肺癌患者的异种移植模型)表明，抗PD1抗体的结晶片段结构域和特定肿瘤相关巨噬细胞上的Fc受体之间的相互作用，导致它们重新编程，形成更具攻击性的致癌行为19。尽管数据短缺，免疫检查点抑制剂联合化疗可以降低超进展率，因为这些治疗可能有助于消除肿瘤免疫逃逸通道。人体的研究数据非常稀少。19。另一项研究比较了进展期胃癌患者Nivolumab治疗前后的肿瘤样本，结果显示，在超进展患者中，Nivolumab治疗增加了肿瘤浸润性增殖(Ki67+)效应调节T细胞（Treg），而非超进展期患者则Treg细胞减少这种扩大的Treg细胞群可能会抑制肿瘤反应性PD-1+效应T细胞，因此它的减少可能会预防或治疗超进展20。虽然需要对超进展机制进行进一步研究，但综合数据表明，超进展是一种与免疫检查点抑制剂治疗相关的真正的免疫现象，而不仅仅是一种侵袭性疾病。无论如何，从临床的角度来看，很明显，一些患者在接受免疫治疗后会出现快速的临床加重，这可能与明显较短的总生存期有关。于这些患者，应考虑停止免疫检查点抑制剂治疗并转向其他疗法，或参与临床试验。不良反应被误解为疾病进展
免疫检查点抑制剂治疗与广泛的免疫相关不良事件相关。已发表的病例报告描述的免疫相关不良事件可能被误解为疾病进展。Pradère和他的同事报道了两名接受Pembrolizumab治疗的黑色素瘤患者，他们出现了多个肺结节，最初被认为是转移，直到肺活检显示肺泡内纤维炎性结节。同样，Rambhia和他的同事报告了55名接受免疫检查点抑制剂治疗的患者(78%患有黑色素瘤)，他们随后出现了类似疾病进展的结节样肉芽肿。结节样肉芽肿最常见累及淋巴结、肺和皮肤。最终，结节样肉芽肿通过活组织检查得到证实，并通过停用免疫检查点抑制剂和使用免疫抑制剂治疗(伴或不伴类固醇)进行治疗。值得注意的是，仅有少量的事件报出免疫相关不良反应像疾病进展，对于这些现象应谨慎解读。
真正进展后的治疗
在免疫治疗的真正进展后，与治疗相关的几个方面还没有完全阐明，因为目前的证据是缺乏的。真正进展后最好的治疗方法依赖于进展的类型（比如，寡进展或者广泛疾病转移），是由于原发性或获得性耐药导致的进展，免疫检查点抑制剂是否因毒性或疾病进展而提前停用，进展是在治疗期间还是治疗结束后发生的，以及患者之前的治疗方式，以及与患者相关的因素，如年龄和并发症等等都需要考虑。
进展后的治疗以及原发 vs 获得性耐药
对免疫检查点抑制剂的耐药性可以是原发或获得性耐药，这发生在对免疫检查点抑制剂的初始反应之后。原发性和继发性抵抗都可能是由于适应性免疫抵抗(即癌症被免疫系统识别，但适应免疫攻击的机制)，并受到肿瘤的内在和外在因素的影响。Chen和Mellman21提出了一个免疫表型的框架，可以帮助定制治疗的组合策略，以克服免疫抗性。
例如“免疫荒漠”型，患者的耐药机制包括，没有启动免疫反应（比如，肿瘤抗原没有被免疫识别），没有T细胞启动，可能会有益于联合化疗，放疗，靶向治疗，和其他的免疫检查点抑制剂；如果是“免疫排除”型，抵抗的机制包括基质因素如机械障碍,血管因素,或免疫抑制趋化因子状态，可能受益于与抗间质和抗血管生成药物的联合策略。具有“免疫炎症”型的患者，其耐药机制包括耗竭的T细胞、抑制性细胞、细胞因子或替代检查点，可以受益于与其他免疫检查点抑制剂或免疫调节剂的联合策略。一些研究表明，两种免疫检查点抑制剂联合治疗，一种免疫检查点抑制剂单独加靶向治疗，或一种免疫检查点抑制剂结合靶向治疗和化疗可能预防原发性耐药。
寡进展之后的治疗
当患者经历一个最初成功的治疗后疾病进展（部分响应或持续几个月的疾病稳定），仅限于一个或几个点的进展（例如，寡进展），治疗方法可能包括继续使用免疫检查点抑制剂和使用局部疗法（如，手术、消融、立体定向消融放射治疗）来治疗这些进展的病灶。一项回顾性研究调查了52例转移性黑色素瘤患者，他们接受了免疫检查点抑制剂作为单一药物或联合治疗，并出现寡进展(1至3个位点)，然后通过局部治疗进行管理。
22。此外，越来越多的证据表明，局部放疗偶尔会诱导全身效应，导致非辐照病变的反应(远隔效应)，而这种效应在联合免疫检查点抑制剂治疗时更为常见。这种现象涉及到抗原递呈细胞通过呈递肿瘤抗原(因辐射而死亡的肿瘤细胞释放的)来激活肿瘤引流淋巴结中的T细胞，从而诱导全身抗肿瘤免疫机制。激活的T细胞会在被辐射的病灶和其他地方抵抗肿瘤细胞。此外，放疗(在临床前模型中)已被证明可上调PD-1和PD-L1表达，进一步加强了局部治疗和使用抗PD-1或PD-L1抑制剂继续治疗的理论基础23。在特定的临床场景下进展后的治疗
当患者由于毒性，特别是由于免疫相关不良事件而提前停用免疫检查点抑制剂而导致疾病进展时，最好的治疗方法可能包括重新使用免疫检查点抑制剂，这取决于毒性的类型和严重程度。如果毒性是心脏病或神经学的，免疫检查点抑制剂不应恢复。对于其他毒性，应逐个病例来考虑重新挑战。研究表明，超过半数的这些患者可能有复发或新的免疫相关不良事件。值得注意的是，所有研究都试图确定免疫相关不良事件复发的预测因素，但没有一致的预测因素出现。
当患者在完成免疫检查点抑制剂疗程后进展时，重新挑战免疫检查点抑制剂或给予化疗或靶向治疗的挽救性治疗可能是合适的。再挑战可能会恢复肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性，因为记忆T细胞会增殖杀伤肿瘤。
当患者接受免疫检查点抑制剂进展后没有停止使用免疫检查点抑制剂时，通常考虑采用挽救性治疗(化疗，或靶向治疗，或两者兼用)或参与临床试验。免疫检查点抑制剂治疗在治疗期间进展的患者应该只在临床试验环境中考虑。事实上，Fujita和他的同事们24并没有显示出这种方法有什么好处。在他们的回顾性分析中，他们评估了18例晚期非小细胞肺癌患者在使用之前的PD-1抑制剂(NIvolumab、Pembrolizumab或两者都使用)治疗后，接受PD-L1抑制剂Atezolizumab，其中7例患者在使用之前的免疫检查点抑制剂后出现部分应答，5例患者病情稳定。当使用Atezolizumab治疗时，获得完全缓解或部分缓解的患者比例为零，39%的患者病情稳定，61%的患者病情进展。
免疫治疗后的挽救性治疗
治疗方法的选择需要考虑很多因素。由于相关研究大多是回顾性分析和病例系列，这本身就受到选择偏倚的限制，因此关于最佳治疗、正确测序以及由于免疫治疗协同效应用于挽救性治疗改善的潜力的数据不足。由于免疫治疗的半衰期较长(如NIvolumab的半衰期为12 - 20天)，终止免疫检查点抑制剂后使用细胞毒性或靶向治疗实际上可能是同时治疗25值得注意的是，这种事实上的同时治疗可能导致主要的毒性反应，因此研究Nivolumab加克唑替尼或伊匹单抗加BRAF抑制剂—vemurafenib的初步研究由于严重的肝毒性而中止。在免疫检查点抑制剂治疗后，支持使用化疗的机制假定包括骨髓来源的抑制细胞和调节性T细胞的消除，诱导共刺激分子的表达，增强抗原呈递和处理，以及诱导免疫原性肿瘤细胞死亡。
研究表明，免疫治疗后的化疗和靶向治疗对不同类型的肿瘤都有疗效，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃肠道癌、头颈部鳞状细胞癌和肾细胞癌（Table 4）。此外，几个正在进行的2期和3期临床试验正在研究免疫治疗真正进展后的治疗(NCT03976375，NCT03938337, NCT02710253)。
Tble 4免疫治疗后的挽救性治疗(化疗或化疗联合靶向治疗)的研究和病例系列的临床结果
关于免疫治疗后补救性治疗的大部分数据是在非小细胞肺癌(表4)，这些数据表明免疫治疗后使用化疗比之前没有接受免疫治疗（即直接使用化疗）更有效。作为二线研究的Phase2和Phase3的研究,单药化疗相关的客观反应率7 9%,中位无进展生存2.5 3个月,而一个回顾性分析28个病人显示化疗管理作为三线PD-1抑制剂治疗进展后使用(主要是nivolumab)，客观反应率为39%,中位无进展生存4·7个月26。
补救性化疗与免疫治疗协同作用的证据来自一项回顾性研究，比较了免疫治疗后化疗(给与一线至五线的治疗)与免疫治疗前最后化疗的客观应答率。该研究包括73例患者，其中63例(86%)在免疫治疗前后均接受了化疗。与免疫前治疗相比，免疫后化疗的客观缓解率显著更高(53.4 % vs 34 9%;p= 0.03)27，不同化疗方案的客观缓解率差异有统计学意义。值得注意的是，在免疫治疗前后给予化疗，中位无进展生存期没有观察到显著差异。
Phase3的临床试验（Keynote-024）研究发现，Pembrolizumab 后加上挽救性化疗组的无进展生存期明显长于相反化疗组(18·3个月vs 8·4个月;p< 0.01)，提示在化疗前使用免疫检查点抑制剂有潜在的协同作用。18例转移性、复发性或不可切除的非小细胞肺癌患者，接受NIvolumab作为二线治疗或晚期治疗，进展后再进行挽救性化疗，发现对挽救性化疗的反应与之前的Nivolumab治疗的反应相关。NIvolumab有应答者对挽救性化疗的反应高于Nivolumab无应答者(客观缓解率为67% vs 17%;p = 0·03)。因此，免疫检查点抑制剂应答者的协同效应强于无应答者。如果在一个大型的前瞻性试验中得到证实，这一发现可能对预测挽救性化疗的反应是有用的。
其他研究支持对免疫疗法失败的患者使用化疗加抗血管生成疗法。例如，一项回顾性分析评估了在Nivolumab治疗后进展的非小细胞肺癌患者中，ramucirumab +多西紫杉醇治疗的20例可评估患者中，没有一个达到完全缓解，60%达到部分缓解，30%达到病情稳定。中位无进展生存期为5.6个月，总生存期为11.4个月。
除了非小细胞肺癌，免疫检查点抑制剂后的挽救性治疗的证据非常缺乏(表4)。在转移性黑色素瘤中，463例患者的病例系列显示，通过挽救性化疗获得客观缓解的患者比例为12.4%，中位无进展生存期为2.7个月。不同化疗方案的客观缓解率不同，紫杉烷类与最高的缓解率和最长的无进展生存期相关(客观缓解率为27%;中位无进展生存期3·9个月)。
另一项回顾性研究评估了114例BRAFV600E突变黑色素瘤患者在接受BRAF抑制剂(含或不含MEK抑制剂) 之前(n=56)或之后(n=58)接受PD-1或PD-L1抑制剂。该研究表明，治疗的顺序与总生存率无关，且不论治疗方法如何，一线治疗的结果优于二线治疗。研究挽救性治疗的2期临床试验目前正在招募(NCT02743819)，对PD-1或PD-L1抑制剂进展的患者进行pembrolizumab + ipilimumab联合治疗。
在胃癌方面，发表的证据仅包括小病例系列。Chakrabarti和他的同事描述了2例转移性胃食管腺癌患者，他们在接受派姆单抗治疗后，使用ramucirumab +紫杉醇治疗有特殊的反应。
在头颈部鳞状细胞癌中，免疫检查点抑制剂进展后治疗选择的证据很少。其中一个例子是对43例复发或转移性头颈部鳞状细胞癌患者在免疫检查点抑制剂(Nivolumab或Pembrolizumab主要作为一线治疗)进展后接受挽救性治疗的回顾性分析。挽救性治疗包括单独使用EGFR抑制剂、单药化疗、化疗加EGFR抑制剂或化疗加其他药物。达到客观缓解的患者比例为42%(完全缓解，2%;局部反应,40%;病情稳定，14%)，中位无进展生存期为4.2个月。
在肾细胞癌方面，小病例系列研究了6名在Nivolumab进展后接受酪氨酸激酶抑制剂axitinib的患者。治疗后，50%的患者有部分缓解，50%的患者病情稳定。
结论
由于免疫疗法现在是多种癌症的主要治疗手段，医生应该熟悉这种治疗的不同反应。成像分析和肿瘤动力学的评估是关键的，以完善患者接受免疫检查点抑制剂的评价。患者在不同的情况下关于停止和继续治疗的综合临床评估和多学科讨论是重要的决策。患者的临床表现和症状，以及疾病的部位，是区分不同类型进展的关键因素。临床恶化的患者需要采取紧急措施，如转向挽救性治疗或参与临床试验，而表现良好且临床稳定的患者可能受益于观察-等待方法，同时继续使用免疫检查点抑制剂。在治疗过程中真正进展的肿瘤可能对化疗和其他全身治疗有反应。免疫检查点抑制剂治疗后增加各种肿瘤对二线或三线化疗的敏感性可能是耐药恢复的一种新方式。
尽管免疫检查点抑制剂取得了进展，但仍需要对免疫治疗的独特反应模式进行进一步研究，以优化患者护理。有必要更好地理解超进展和假进展的机制，并确定反应预测因子。挽救性化疗的加入，可能导致免疫检查点抑制剂治疗后增强治疗敏感性。在这些领域的进一步研究可以促进对使用免疫疗法的每种肿瘤类型的优化治疗算法的发展。
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