肺癌靶向治疗的后起之秀，这些“只看基因，不看癌种”的抗癌药

随着首个广谱抗癌药物——拉罗替尼获批上市，一批「只看基因，不看癌种」的抗癌药物引起大家的极大关注。

尽管近年来靶向治疗快速发展，靶向药物层出不穷，越来越多的患者受益于靶向治疗，改善了生存状况。但对于一些癌种来说，靶向治疗仍是一片空白，即使是在肺癌领域，在已检测到的基因突变中，仍没有可以精准治疗的靶向药物上市。

广谱抗癌药的出现，为这部分患者带来了希望。与其他抗癌药的单个适应症相比，广谱抗癌药会根据某个特定分子标记物筛选出合适的患者，而这个特定分子标记物可能分布在多种癌症当中， “异病同治”得以实现。

1、首个拥有广谱抗癌药物的基因——NTRK

近年来，新兴靶点及相应药物研究越来越多，靶向治疗的前景日趋广阔。NTRK突变就是新兴靶点的一员。

TRK家族蛋白正常情况下主要表达于神经组织，参与神经细胞的分化和存活，以及轴突和树突的形成，在胚胎发育和神经系统正常功能的维持中起着重要的作用。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。当NTRK基因与其它基因发生融合，异常的TRK融合蛋白可不依赖于配体，持续激活下游多条信号途径，促进肿瘤细胞的增殖和转移。

NTRK 基因融合存在于多种实体瘤中，其发生率因肿瘤类型而异，在非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌等常见肿瘤中不足1%，而在分泌性乳腺癌、婴儿型纤维肉瘤等罕见肿瘤则大于90%。

在肺癌中，NTRK基因融合通常不与其它常见致癌驱动基因同时存在，虽然其在所有非小细胞肺癌中的发生率仅为0.2%，但在无常见已知突变的非小细胞肺癌中的发生率可增至3%。

2018年11月FDA批准第一个广谱抗癌药拉罗替尼（LOXO-101）上市，用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。具体包括肺癌、软组织肉瘤、唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤、甲状腺癌、乳腺癌、等在内的17种肿瘤。

此次批准是基于拉罗替尼在多项临床试验中的表现，其中2018年2月《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表三项安全性和有效性临床研究结果，拉罗替尼对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗总体有效率为75％。

拉罗替尼的出现，像是打开了一扇“广谱抗癌”新世界的大门。在其获批后不久，我们惊喜地看到一款又一款新的广谱抗癌药接连出现，为全球癌症患者带来了新的希望！

2、ROS1、NTRK阳性同样适用的广谱抗癌药——恩曲替尼

2019年恩曲替尼（Entrectinib）获FDA批准上市，与拉罗替尼相同的是，两者均可治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。不过恩曲替尼又多了一个适应症，就是可以治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌患者。同样，该药不限癌种，只看突变。

恩曲替尼获得FDA批准上市，是基于多项临床研究的数据，包括II期研究STARTRK-2、I期研究STARTRK-1和I期研究ALKA-372-001等。

其中，在51例局部晚期或转移性ROS1阳性的非小细胞肺癌患者中，恩曲替尼产生了78%的反应率，55%的患者应答时间达到12个月或更长。

2020年ASCO年会上，恩曲替尼在成人实体肿瘤和儿童复发性或难治性实体瘤的治疗方面更新了最新数据，数据显示：截止到2019年7月1日，14名中的12名患者对entrectinib有客观反应（肿瘤缩小或消失），也就是说有效率达到了86%！

3、RET突变靶向药——LOXO-292

RET变异在很多癌种中可见，RET融合在NSCLC中只占1%~2%，发生比例并不高，主要见于不抽烟、年轻、腺癌患者。但肺癌患者整体基数大，虽然RET融合发生率不高，但患者人数多，受益的人群依然众多。

2020年5月，首个RET突变靶向药LOXO-292(Retevmo)获FDA批准上市，用于治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）和RET融合阳性甲状腺癌的患者。为非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和甲状腺癌患者带来了新希望。

LOXO-292是一款用于治疗RET激酶异常癌症患者的明星药物，在2019年第20届世界肺癌大会（WCLC）上更新的LOXO-292在LIBRETTO-001的1/2期临床试验中的数据惊艳了很多人。

LOXO-292治疗含铂化疗后RET融合NSCLC的临床数据

实验中非小细胞肺癌队列中有105例经过重度治疗的RET融合患者以及34例未经治疗的RET融合患者。

从上图中可以看出，既往接受多种前期治疗的NSCLC患者接受LOXO-292治疗后的客观缓解率（ORR）为68%，完全缓解率为2%，中位缓解时间（DOR）达到20.3个月，中位无进展生存期（PFS）达到18.4个月，并且客观缓解率、缓解持续时间、无进展生存期不因先前接受的治疗种类不同而有所差异。

而值得一提的是，这款药物对于脑转的效果也非常惊人，对于11例出现脑转移患者的中枢神经系统客观缓解率更是高达91%。

4、Her2突变的靶向药——DS-8201

2019年4月，阿斯利康与第一三共就抗体药物偶联物Enhertu(DS-8201)达成战略合作，Enhertu凭借在临床试验DESTINY-Breast01中的惊艳数据结果获得美国FDA的批准，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。用于治疗既往接受过两次或两次以上抗HER2疗法的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌的患者。虽然目前DS-8201只获批了乳腺癌的适应症，但在肺癌、胃癌、肠癌等领域已展现出巨大潜力，为HER2阳性肿瘤患者带来治疗新曙光。

在2020年的ASCO大会上，DESTINY-Lung01Ⅱ期临床研究数据显示，截止到2019年11月25日，疗效分析显示，纳入的42例HER2突变NSCLC患者的中位治疗时间为7.75 个月，数据截止时有45.2%的患者仍在接受DS-8201治疗。

结果显示：客观缓解率(ORR)为61.9%，完全缓解(CR)为2.4%，部分缓解(PR)为59.5%，疾病稳定(SD)为28.6%；疾病控制率(DCR)为90.5%；预估的中位无进展生存期(PFS)为14.0个月；数据截止时，中位反应时间(DoR)和总生存期(OS)无法评估(NE)。

DS-8201在HRE2阳性非小细胞肺癌患者中的研究结果令人欣喜，而在2021版的肺癌NCCN指南中，DS-8201已获得NCCN推荐，可用于Her2突变的肺癌患者。

本文转自肺癌康复圈（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）