科学家解开癌症治疗关键调节蛋白之谜

来自弗吉尼亚大学(University of Virginia)、里海大学(Lehigh University)和麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology)的研究人员正汇集各自实验室的专业知识，试图解开一种在人类健康和疾病中发挥关键调节作用的蛋白质的奥秘。

了解这种蛋白质的工作原理将有助于改进治疗癌症和其他疾病的方法。弗吉尼亚大学化学工程副教授Matthew Lazzara和里海大学化学副教授Damien Thévenin是该项目的主要研究人员。麻省理工学院生物工程教授Forest White也是合作研究人员。

该项目名为“通过靶向跨膜结构域相互作用促进受体蛋白酪氨酸磷酸酶活性”，由美国国立卫生研究院的国立普通医学科学研究所提供的160万美元项目研究经费(R01)资助。

该项目的核心蛋白被称为蛋白酪氨酸磷酸酶受体J型(PTPRJ)，有时也被称为密度增强磷酸酶-1 (dep1)。PTPRJ是受体样蛋白酪氨酸磷酸酶(RPTP)家族的一员，它靶向并去磷酸化或失活参与细胞增殖和生存的蛋白。

该团队预计，他们对PTPRJ蛋白的研究可以得出与受体样蛋白酪氨酸磷酸酶家族相关的见解。

Lazzara说：

RPTPs在正常细胞功能中的重要性是清楚的，但是我们还不太了解支撑其活性调节的结构-功能关系。如果我们知道的更多，我们就可以设计出方法来增强它们在环境中的活性，比如在癌症中，RPTP底物需要被关闭。

该项目的目标之一是了解如何通过干扰磷酸酶与自身结合的能力来促进PTPRJ的活性，并最终促进其他RPTPs的活性，这一过程被称为同型二聚化，即两个相同的蛋白质形成一个结构。

“我们在Lehigh的合作者已经设计了小肽结合物，可以破坏PTPRJ同型二聚化，作为一种促进磷酸酶活性的方式，”Lazzara说，“因为磷酸酶行为,有效地关闭,特定的受体可以促进肿瘤的生长,我们认为这可能会产生干扰癌细胞信号的新方法，不会被常规的耐药性所规避。”

Thévenin说：“我们的方法在细胞行为和治疗应用方面有各种令人兴奋的结果……事实上，RPTPs的主要底物之一是受体酪氨酸激酶，在许多癌症中，酪氨酸激酶被过度激活或磷酸化。”

Thévenin说：“现有的靶向肿瘤促进激酶的方法仅限于药理学抑制剂和抗体。虽然一些药物治疗可以非常有效，至少在最初，这些抑制剂的耐药性几乎总是通过突变或旁路信号转导的替代受体酪氨酸激酶。促进RPTPs的活性可能是克服常见获得性耐药性机制的有效替代方法，因为它应该对“看门人”突变的影响免疫。”

第二个项目目标是确定在何种情况下，干扰PTPRJ二聚化可能最有效地改变细胞功能。

Lazzara说：

在细胞生物学中，一切都与环境有关，一种蛋白质在一种细胞环境中的功能可能与另一种不同。这有很多原因，包括相互作用蛋白表达的差异。我的实验室在这个项目中的主要角色是执行一系列旨在捕捉这种复杂性的实验，然后使用系统生物学计算建模方法来解释数据

ForestWhite，UVA前博士后研究员,供职于利用质谱定量蛋白质磷酸化的事件响应变化调制PTPRJ功能实验室。众所周知，使用质谱量化信号蛋白磷酸化是一个ForestWhite的专业领域。

Forest的方法可以在细胞内一次测量数百到数千个独特的磷酸化事件，这比你用许多其他技术所能做到的带宽要大得多。还有其他一些技术可以测量数百个地点，但它们远不如他的方法量化。Forest用这种方法研究了癌症中许多不同的信号传递过程。”——Matthew Lazzara，弗吉尼亚大学化学工程副教授

Lazzara以在细胞信号和细胞决策方面的多产和经常合作研究而闻名，他获得了美国国家科学基金会、国家癌症研究所、国家普通医学科学研究所和美国癌症协会的大量资助。他的工作对UVA化学工程的研究项目做出了重大贡献，也为研究生提供了参与基础和潜在的开创性科学的机会。

Lazzara说：“这个项目是一个很好的例子，说明了生物研究人员如何越来越多地进行合作，并整合多个领域的专业知识以取得进展。我希望我们会在癌症研究中继续看到这种情况。”