研究进展：这种PD-L1肿瘤靶向药在晚期头颈鳞癌患者中效果显著

编译：坎日 来源：肿瘤资讯

PD-L1抑制剂在诸多肿瘤中显示出良好的改善生存的作用，目前在临床获批适应症越来越多。本文根据Check Mate 141试验数据资料，以PROs的方式，揭示了纳武单抗相对于单药化疗或者靶向治疗，在复发和转移性头颈部肿瘤患者中对维持或改善生活质量的优势作用。

头颈部肿瘤本身及针对性的治疗会影响患者的生活质量。在复发和转移性头颈部肿瘤患者中，很少有根据患者陈述结局（patient-reported outcome，PRO）进行的生活质量评价的研究，报告在治疗组间患者生活质量得到的改善或者存在的显著差别。本文报道Check Mate 141试验对患者生活质量的全面评价。

研 究 方 法

研究设计及参与者：

Check Mate 141是随机3期临床研究，复发或转移性头颈部鳞癌患者中进行的纳武单抗对比单药治疗（化疗或靶向治疗）的研究，2:1比例分配。根据是否使用过cetuximab进行分层。PS评分0-1分， RECIST标注进行实体瘤疗效评价。

用药方案：

纳武单抗，3mg/kg，静脉应用60分钟，Q2周；或由研究者选用单药治疗：甲氨蝶呤，40–60mg/m²，多西他赛，30–40 mg/m²，cetuximab，250 mg/m²维持，初次400mg/m²负荷，直到疾病进展，或不能耐受，或退组。如研究者认为有获益，即使临床或影像学评价疾病进展，仍可继续应用纳武单抗。

基线、疗效评价及随访：

CT或MRI行疾病基线评价，9周后，每6周行一次疗效评价。根据CTCAE4.0版行副反应评价。OS随访，每三月一次直到患者死亡、失访或退组。

以ISH评价PD-L1表达情况。口咽癌患者需要p16阳性或阴性资料。治疗前进行了PRO基线状态评价，然后在第9周、以后治疗期间每6周一次进行PRO评价。共使用了三种量表，包括30个方面的问题的癌症专用的EORTC QLQ-C30量表；包括35个方面的问题的EORTC 头颈肿瘤专用QLQ-H&N35量表；EQ-5D-3L三层次量表。PRO测量以自我管理的方式进行书面记录。

结 局：

Check Mate 141试验的首要终点是OS，次要终点是PFS及在RECIST标准下达到的客观缓解率。PRO分析是探索性终点，PRO终点考察有统计学意义上的差别及具有临床意义的差别两个方面。

结 果

2014.05.29-2015.07.31，纳入361位患者，纳武单抗组240例，单药组121例，中位随访时间4.6个月，74-80%的患者完成了PRO量表。由于单药组样本量的减少，导致未能进行15周后治疗相关差异的ANCOVA分析。完成了所有PRO量表及至少一次其他评价的129名患者进入基线分析（纳武单抗组93例，单药组36例）。两组间基线情况相似。

仅进行了基线评估的患者，相对于在随访中提供了PRO量表的患者，其机体功能更差，症状更多。关于个体情况的EORTC QLQ-C30量表基线评分，两组间相似。 EORTC QLQ-C30测量的功能及症状领域得分，在第9周及15周，相对于基线情况，纳武单抗组校正后得分均值变化自-2.1至5.4，表明没有显著临床意义的改变。而在单药组，15个方面有8个（53%）在15周时有显著临床意义的恶化（下降了10个点或以上），在9周及15周，相对于基线评分，校正后得分均值范围从-24.5至2.4（具体见图1A）。在9周及15周时，在角色功能、社会功能、疲乏、呼吸苦难及食欲减退等方面，纳武单抗组得分更有优势，两组间得分具有统计学意义及临床意义的差别（图1B）。纳武单抗组在9周（腹泻）或15周（机体功能状况、认知状况及失眠）均有统计学意义及临床意义优势，见图1B。在EORTC QLQ-C30量表统计中，未见单药组有优势领域。

探索性分析显示，对PD-L1（肿瘤PD-L1表达率≥1% 或<1%）、p16（阴性或阳性）进行分层分析，校正后的EORTC QLQ-C30量表得分两组间差异情况同两组总体差异相一致，说明亚组间对治疗效果没有额外的获益差异。纳武单抗组显著延缓在机体功能、角色功能、认知功能、社会功能及疲乏、呼吸困难、失眠、食欲减退等方面的EORTC QLQ-C30评分减退（图2A）。在机体及社会功能、疼痛、呼吸困难、失眠等方面，经M-F法评估的中位至恶化时间，纳武单抗组是单药组的2倍（图2B）。

EORTC QLQ-H&N35的结果与EORTC QLQ-C30量表结果一致。所有进入随机化的病例，除了进食、牙齿、口干及止痛药应用等方面，两个组间的单个领域的基线得分相似。在9周及15周时，纳武单抗组EORTC QLQ-H&N35得分在基线基础上增加-4.5至15.3分（图3A），在体重方面，9周时-13.2分，15周时得分-15.2分，表明在该时间点，患者体重增加。在15周时，在感觉、进食、社交、张口、唾液粘稠、感觉不适、止痛剂应用及体重下降等方面，具有临床显著意义的得分下降（下降了10分或以上）。9周及15周时，单药组校正后在基线得分基础上，平均变化范围自-26.8至 13.4分。

在9周及15周时，校正后的疼痛及感知方面得分的平均值，两组间具有显著的统计学及临床意义上的差异，纳武单抗更有优势（图3B）。纳武单抗在9周及15周具有显著优势的方面包括营养供应、社交、张口、唾液粘稠、感觉不适、止痛剂应用及体重下降方面。

其他具有显著差别的领域见图3B。相对与单药组，纳武单抗组体重增加更多（无显著性意义），体重下降更少（有显著性意义）。EORTC QLQ-H&N35量表评估结果同总体治疗效应在各个领域的趋势一致，而不论PD-L1或p16状态如何。

关于患者整体健康的EQ-5D VAS评价，在两组可分析病例基线状态评估结果相似，而对所有进入随机化人群亦相似。纳武单抗组在15周时，VSA校正后得分，相对于单药组的评分恶化，具有显著临床意义的改善（差异大于7分或以上），这种优势，在15周时（图4A），同时具有统计学意义及临床意义上的差别。而在EQ-5D VAS评分恶化领域的中位时间，没有显著性意义（图4B，4C）。

讨 论

相对于单药化疗，纳武单抗在头颈部复发或转移性鳞癌患者治疗的前15周，能够稳定患者生活质量的若干方面。除了生存延长，更高的有效率，以及更少的高级别副反应，纳武单抗组患者的生活质量也得到明显改善，与纳武单抗在黑色素瘤、NSCLC及肾癌中的表现一致。

该研究展现了纳武单抗所致的患者许多方面的积极的改变。本试验中，数个量表的测量结果具有一致性，患者可从纳武单抗获益，而与PD-L1及p16状态无关。

与其他PROs一样，本研究量表完成度也较低。15周时，单药组量表完成数量很少以至于不能完成组间的对比分析。量表完成率与患者并发症及机能状态相关。也受生理及心理因素影响，比如衰弱、抑郁可能导致无法完成量表的评价。化疗组数据丢失更多的可能的解释是开放标签导致的潜在偏倚，对药物的兴奋程度可能影响对量表的完成及评分的高低。不同的疾病进展情况及纳武单抗组更多患者生存获得延长，都可能影响患者对量表的完成情况。另一个原因可能是化疗组知道使用的治疗方案有更多的急性毒副反应。

结 论

该研究结果表明，相较于标准化疗，纳武单抗是第一个在铂类耐药的头颈部转移或复发性鳞癌患者中能够显著改善OS、且耐受性更好、生活质量获益更多的PD-L1抑制剂。鉴于该类群体中大多数患者的需求未得到满足，以及维持或改善这类患者生活质量的重要性，该研究数据支持纳武单抗在这类患者中作为标准治疗。

参考文献

http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30421-7