晚期恶性肿瘤治疗的新突破
我的一位同学的爸爸去年今年初发现了非小细胞肺癌，发现的太晚出现转移，已经错过了最佳的手术治疗机会， 因为老人家年龄比较大，家人很希望如果不能达到手术根治，那在不太痛苦生活质量有保证的前提下争取更长的生存期，目前肿瘤的治疗分为几大板块，手术有希望在早期能达到根治，放疗为局部治疗，传统化疗虽然是全身治疗杀死肿瘤细胞，但通常因为骨髓移植，恶心呕吐等副反应可谓是杀一千自损八百。很多人都难以耐受，第四种就是靶向治疗，肿瘤从根本上讲是基因出了问题，如果能把源头的始动基因找到并且抑制或者修复，那就能从根本上治愈这个人类历史的难题，愿望很美好，现实很骨感，因为到目前关于这方面的研究虽然取得了不小的进展，但是还是有很多千头万绪的问题没搞清楚。最后一个就是目前最火的一些黑科技，比如免疫抑制剂PD-1/PD-L1, C-ART技术及基因治疗，其中免疫抑制剂PD-1/PD-L1也是在最近三年才在引入国内市场，被认为非常有前景的一个广谱抗肿瘤治疗方式，目前还在不断开展临床试验扩大适应症范围。其中第四种靶向治疗，因为进入国内市场十几年，相对比较成熟，副反应相对耐受性好，随着更多试验数据的揭示，逐渐被指南提到晚期肿瘤的二线甚至一线推荐方案。比如在晚期非小细胞肺癌的一线治疗中，就有针对不用基因位点突变的靶向药物推荐，这位老人的家人也希望他能用靶向药物进行治疗，在治疗之前，医生会把活检的病理组织送基因检测公司，寻找这个病人是否存在一，二，三级突变的靶向基因，很可惜他没有那些一级突变（具有明确临床意义的突变，又对应的上市的靶向药物可以针对这种突变的基因治疗，详见文末详细注释）的基因，也没有使用PD-1的指证。 于是患者接受了一二线姑息化疗，中间一度稳定过后再次出现进展，这时治疗的方案指南已经没有太多的证据强烈建议用哪个方案最佳了，通常肿瘤科医生会根据自己的经验考虑抗肿瘤方案（如果体力状况佳）或者参加临床试验再或者不能再耐受任何积极抗肿瘤治疗后采取对症姑息照顾通常以减轻症状痛苦为主。
患者目前体力状况尚可，能够生活自理，如果按照传统的治疗方案化疗很大的可能是肿瘤雷打不动，患者没有任何获益而只承受了药物的毒性不良反应，我仔细阅读了他的基因检测报告，确实没有什么指南常规推荐的靶向药物的位点，但我发现他有一个不太常见的基因突变BRAF基因非600E突变（BRAF non-V600E mutation），通常BRAF基因的突变大多数为600E突变，无论在肺癌或者其他实体肿瘤中，后者都占少数。
目前指南有针对BRAF基因600E突变的靶向药物，但针对非600E突变的推荐还没有，于是我突然想到可以寻找是否有针对这个位点的新药临床试验，查找到相关文献如下，于是渐渐有了一个清晰的策略，也许可以试试针对EGFR的抑制剂。
进一步研究后发现还可以考虑双靶点阻断参照这个基因突变在其他晚期实体肿瘤的报道。
因为这个BRAF基因通路与一种称为MAPK（促分裂原活化的蛋白激酶）途径的过程相互作用，并促进癌症的生长， MEK是MAPK 通路的一部分，所以针对MEK通路阻断的药物Binimetinib也许可以一试，另外就是结合现有数据针对MAPK途径的药物Encorafenib也许有用，将两者结合起来作用可能会加持。很幸运的是这样的全球唯一临床试验真的存在并且被我找到了，目前正在入组，这真的是一个不幸中的令人稍加宽慰的消息。我立刻把临床试验的入组信息及联系方式告诉了他们，期待他们能够找到新的突破点实现肿瘤控制。
这个病例给我们的启示是肿瘤的治疗已经真正进入基因时代，随着越来越多对肿瘤的深入了解会发现更多肿瘤治疗的新靶点，新途径，可以做到精准打击敌人，最大限度的保存自己实力。使患者在免受治疗毒副反应之苦同时获得更好的肿瘤缓解率。感谢科技发展！
注： ①一级变异：具有明确临床意义的突变，包括：国家食品药品监督管理总局（CFDA）、美国食品药品管理局（FDA）等机构批准的用药治疗靶点；血液肿瘤诊疗指南或专家共识中有明确诊断、治疗、预后意义的突变；尚未进入诊疗指南或专家共识，但有权威文献或大规模报道在血液肿瘤中具有诊疗意义的突变。
②二级变异：具有潜在临床意义的突变，包括：基于多个小规模研究报道在血液肿瘤中具有诊断、治疗或预后意义，但尚未达成共识的突变；新发现的疾病相关基因重要结构域的体细胞突变。
③三级变异：临床意义未明的突变，对于尚有争议的突变位点，实验室必须制定相关规则，可以发现突变即报告，并附上说明和意义；也可以不报告或只报告小部分突变结果，并附上说明、参考文献及数据库。
1.https://clincancerres.aacrjournals.org/content/25/13/3954
3.https://www.jwatch.org/na50014/2019/10/02/egfr-inhibitor-therapy-non-v600e-braf-mutant-colorectal