近一半患者能活6年！癌症患者延长生存期的“秘诀”是什么？

当前，晚期癌症患者面对的最主要问题就是耐药，也就是所谓的“抗药性”。一种曾经效果显著、让病灶体积显著缩小甚至消失不见的药物，在患者发生耐药之后，便迅速失去了效果，肿瘤病灶再次开始生长。

即使是最有效的治疗方案，也难以避免耐药的“魔咒”。

任何一个细胞都有求生的本能——癌细胞也不例外。今年6月刊登于SCIENCE杂志上的一篇文章中指出，当癌细胞感到“危险”（比如暴露于各类癌症治疗手段之下）的时候，就会通过在DNA复制过程中产生大量的错误，进而产生耐药性以求生存。

近2/3的致癌突变发生在DNA的复制过程中，其发生概率就像是从一套卡片当中抽一张王。通过加强这些会导致致癌突变的“错误”、或者说增加“抽卡”的次数，一些癌细胞最终“抽取”到了这个耐药突变，“抵抗”住了靶向药物的“攻击”，“求生”成功。

——但这显然是医生和患者们都不想见到的。

随着靶向治疗药物研发的深入，越来越多的靶向药有了“下一代”。这些“第二代”、“第三代”的药物，或针对前代药物的不足进行改进，或靶向前代药物的常见耐药突变靶点，对于耐药患者疗效更佳。

像这样“接力”使用针对同一靶点的多代药物的治疗方式，在癌症治疗中同样被称为“序贯”治疗方案，是延长患者生存期的有效手段之一。

1、EGFR的1+3：总生存58.0个月

2019年WCLC大会上的报告指出，采用“1+3”模式治疗，即在接受一代EGFR-TKI耐药后继续使用三代药物治疗的患者中，发生T790M突变的患者中位总生存期能够达到58.0个月；耐药突变型不明的患者中位总生存期为28.3个月，同样有所延长，但整体疗效比明确存在T790M突变的患者差一些。

第二代EGFR抑制剂对于药物化学结构做出了改进，从可逆的结合方式转变为不可逆的结合。在采用“2+3”模式治疗的患者中，发生T790M耐药突变的患者中位总生存期可以达到41.3个月。

除此以外，第三代EGFR-TKI同样存在发生进一步耐药的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变是第三代EGFR-TKI耐药后最常见的突变类型，约占20%~40%左右。

针对这一突变型的第四代EGFR-TKI也在7研发中，由我国正大天晴药业自主研发的TQB3804在实验室研究展现出了良好的活性，并在动物试验中展现出了良好的疗效。目前TQB3804的Ⅰ期临床试验正在进行中，相信会在不久的未来交出一份令人满意的“答卷”。

2、ROS1的1+3：无进展生存33.6个月

根据NCCN指南，ROS1阳性晚期非小细胞肺癌克唑替尼治疗耐药后推荐序贯劳拉替尼（Lorlatinib，Lorbrena）治疗。劳拉替尼是一款能够同时抑制ALK和ROS1的抑制剂药物，在药理学研究中展现出了出色的入脑活性，对于克唑替尼耐药后最常见的G2032R突变型也具有良好的治疗活性。

采用序贯劳拉替尼的治疗方案，患者的生存期获益非常显著，中位无进展生存期可以达到12.7个月。将一线克唑替尼治疗方案的获益计算在内，总的中位无进展生存期可以长达33.6个月！

3、NTRK的1+2：缓解率也有34%

LOXO-195与LOXO-101（也就是我们熟悉的第一代NTRK抑制剂拉罗替尼）来自同一家研发公司，算得上是一对“亲兄弟”。

这对“亲兄弟”有一个共同点——它们都靶向NTRK靶点。但作为二代NTRK抑制剂的LOXO-195，又有一些与拉罗替尼不同的地方。LOXO-195不仅和“亲兄”一样对NTRK1和NTRK3具有超强的抑制效果，同样还能够靶向G595R（TRKA）、G623R （TRKC）和G667C（TRKA）这三种耐药突变！

这样的特点，让希望使用拉罗替尼、或者正在使用拉罗替尼、以及使用拉罗替尼耐药的患者看到了全新的希望。

根据2019年ESMO大会上公开的数据，在Ⅰ期研究（NCT03215511）中共纳入31例患者（7例儿童患者和24例成人患者），所有患者均曾经接受过至少一种第一代NTRK抑制剂的治疗。其结果显示，在29例病灶可评估的患者中，整体缓解率达到了34%。

如果说放在几年前，可能大家还要问一句“基因检测是什么”，但现在癌症患者们对基因检测可以说是耳熟能详。即使是健康的人群，也可能因为筛查与预防某些特殊疾病的需求而选择接受基因检测。

与传统化疗手段相比，靶向治疗通常疗效更好、不良反应更少。但选择使用哪款靶向药物，并不是像拿着菜单选菜一样，看哪种好就能选择哪种的。使用某款靶向药物，必须满足一个前提条件——存在特定的突变。

这些“突变”经常是导致患者患癌的原因，也就是所谓的“驱动基因”。它是患者患癌的“根本症结”所在，在患者体内的诞生甚至要早于癌症的发生。只有通过基因检测确定了患者存在某种驱动基因，才能有针对性地“对症下药”，选择靶向药物。

话说到这里，相信大家都明白了“为什么要做基因检测”。那么，在患者对于前线治疗方案发生耐药之后，是否应该再次进行基因检测呢？

很显然，采用序贯疗法治疗，可以将患者的生存期大幅度延长。但想要判断患者是否适合接受下一代药物的治疗，仍然需要通过基因检测判断患者的耐药突变型。

靶向和免疫治疗已经显着改善了非小细胞肺癌患者预后，尤其在EGFR和ALK两类突变型患者的治疗中成果显著。除此以外，在肺癌新药的研发过程中，更多的黄金靶点及众多值得期待的重磅新药涌现，比如针对EGFR 20ins突变型的JMT-101，针对ROS-1突变型的TQ-B3101等，为患者抗癌增添了有益的助力。

“方舟援助计划”是由全球肿瘤医生网、权威基因检测机构、国际药厂、知名肿瘤中心发起的针对癌症基因突变肿瘤患者的活动。本计划旨在降低肿瘤患者基因检测费用，为患者提供上市新药和未上市新药免费治疗的机会。

“方舟援助计划”将为所有参与的癌症患者持续提供抗癌药物，带来新的生存希望！

■ 本文由基因药物汇作者医学部Erica原创，未经允许请勿转载。