新 Biomarker？COMMD4 或可作为非小细胞肺癌抗癌治疗新靶点和预后因子

研究背景

肺癌是世界上最常见的癌症之一，2018 年全球约有 210 万新诊断肺癌病例，全球因肺癌导致死亡的人口约 180 万，占总癌症死亡人口的 11.6％1。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的比例约为 85-90％，进一步主要可划分为腺癌（ADC），鳞状细胞癌（SCC）和大细胞癌（LCC），分别约占全部肺癌的 40％，30％ 和 10％3，因此需要找到新的治疗靶点和治疗方案用以改善 NSCLC 患者的预后和生活质量。

COMMD 介绍

近年来研究显示 COMMD 蛋白家族有望成为几种癌症的潜在治疗靶点。

COMMD 蛋白调节许多生物学过程，包括铜稳态、NF-κB 转录因子的活性、细胞增殖、蛋白运输等，其中 NF-κB 与肿瘤细胞的存活有关，激活的 NF-κB 与顺铂耐药性有关 4。COMMD1 在多种肿瘤中低表达，并与高侵袭性相关。抗肿瘤多肽 CIGB-552 可增加 COMMD1 在细胞中的表达水平，从而诱导肺癌细胞凋亡、抑制肺癌细胞的生长 5。破坏 COMMD7 可在肝癌干细胞模型中抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，并可导致肿瘤细胞凋亡，这表明 COMMD7 可作为肝癌的治疗靶点 另外，COMMD10 在肾透明细胞癌中可能是抑癌基因。COMMD9 也被证实在肺癌中高表达，沉默 COMMD9 可抑制肿瘤的增殖和迁移，并诱发细胞周期停滞于 G1/S 期及自噬8

研究设计

采用生物信息学方法研究 COMMD4 在 NSCLC 中的表达，采用免疫印迹法检测 NSCLC 细胞株和永生化的人支气管上皮细胞（HBEC）中 COMMD4 的表达，采用 qRT-PCR 及免疫组化法检测肺癌组织芯片中COMMD4表达。并利用小干扰 RNA（siRNA）序列研究 COMMD4 在 HBEC 和 NSCLC 细胞中的功能。

研究结果

对 TCGA 数据库中的非小细胞肺癌 COMMD4 基因转录物进行生物信息学分析，与非恶性组织（n=110）相比，COMMD4 在所有分期的 NSCLC（n=1018）的表达中都显著上调（p<2×10-164。对 1145 例 NSCLC 病例的单因素Kaplan–Meier分析表明，COMMD4 高表达的 NSCLC 患者比 COMMD4 低表达的患者预后更差（HR=1.28，CI:1.13-1.46，p=0.0001）

COMMD4 在肺癌组织及肺癌细胞株中表达上调。

COMM4 为 NSCLC 增殖所必须，SiRNA 敲除 COMMD4 抑制肺癌细胞的生长，而对 HBEC 的生长无影响。

COMMD4 敲除引起 NSCLC 有丝分裂障碍。

敲除 COMMD4 使 NSCLC 对放疗和喜树碱更敏感，而上调 COMMD4 表达使肺癌细胞株 H460 对放疗抵抗。

COMMD4 敲除引起NSCLC 细胞凋亡。而 COMMD4 引起有丝分裂障碍可能是引起 NSCLC 凋亡或坏死的 原因。

图 1 COMMD4 depletion induces mitotic catastrophe in NSCLC cells

图 2 COMMD4 depletion leads to increased apoptosis in NSCLC cells

讨论

5

本研究结果显示，与正常组织相比，多数 NSCLC 的 COMMD4 mRNA 转录本和蛋白质发生上调，COMMD4 高表达的 NSCLC 患者比 COMMD4 低表达的患者预后更差，这提示 COMMD4 是 NSCLC 的潜在预后因素。

在 NSCLC 中，COMMD4 在肿瘤细胞增殖中起到重要的作用，COMMD4 的清除抑制了这些 NSCLC 的增殖并诱导凋亡，我们认为与 COMMD4 敲除引起的有丝分裂障碍有关。另外由于 COMMD4 的清除与放疗、化疗的组合在 NSCLC 中显示出协同作用，因此 COMMD4 抑制剂与诱导 DNA 损伤药物联合治疗可能是 NSCLC 患者一种有吸引力的治疗选择。

研究结论

COMMD4 作为过表达于 NSCLC 中的 DNA 修复蛋白，可能是 NSCLC 中具有潜力的一个新的治疗靶点。

审稿专家

顾春东 教授

大连医科大学附属第一医院

医学博士，毕业于日本产业医科大学

主任医师，教授，博士生导师

大连医科大学附属第一医院胸外科主任

大连肺癌诊疗基地学科带头人

大连肺癌组织基因库工程实验室首席科学家

国家卫健委海峡两岸医药卫生交流协会-

胸外科专委会全国副主任委员

中华医学会胸心血管外科学分会胸腔镜学组现任全国委员

中华医学会胸心血管外科学会肺癌学组第七、八届全国委员

辽宁省医学会胸外科学会副主任委员

中国抗癌协会辽宁省食管癌专业委员会候任主委

中国抗癌协会辽宁省肺癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤消融治疗专委会常委

中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会常委

作为项目负责人承担国家自然科学基金等科研课题 6 项，以及肺癌诊疗相关的国家级继续医学教育项目 4 项，以第一作者和通讯作者发表 SCI 论文 25 篇，获辽宁省科技进步二等奖 1 项、辽宁省医学科技二等奖 1 项。主要从事肺癌、食管癌的临床诊疗、教学和科研工作，擅长肺结节、早期肺癌的诊治，尤其是微创胸腔镜、达芬奇机器人手术治疗肺癌。

王玲 教授

大连医科大学附属第一医院

博士，主任医师，教授，硕士生导师

美国肿瘤研究协会（AACR）会员

中国研究型医院学会-

精准医学与肿瘤 MDT 专业委员会青年委员

辽宁省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会委员

中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会常委

辽宁省细胞生物学学会-

肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会

肺癌学组副主任委员

2013 年入选大连医科大学英才工程

2013 年 1 月-2014 年 1 月 美国德州大学西南医学中心研修

参考文献（上下滑动查看）

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内容审核 | Eva

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