近三分之一肺癌无突变患者可能为“误诊”

2015年，纪念斯隆-凯特琳癌症中心发表了一项研究，研究者对非二代测序（NGS）技术检测显示基因变异阴性的31例肺腺癌患者的组织样本重新进行NGS分析，结果有65%的样本检出存在可用药的基因变异。

并且，部分患者基于检测结果接受了已获批或NCCN指南推荐的靶向药药物治疗，并达到临床获益。

无独有偶，一年后，一项韩国的研究对51例采用非NGS检测提示EGFR/KRAS/ALK阴性的肺腺癌样本分析后发现，31%的患者存在NCCN指南推荐的可用药靶点基因变异。

2017年，一项针对晚期非小细胞肺癌患者的回顾性研究数据显示，在既往传统单基因检测提示EGFR和ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者中，经二代测序（NGS）检测发现17.4%的患者携带至少一个EGFR或ALK基因变异。

都知道NGS相比传统基因检测方法有明显的技术优势，但优势具体有哪些、有多明显，很多人却不甚清楚。仅从“假阴性”的可能性上看，NGS无疑是传统基因检测方式阴性患者的复检首选。

每月一次的肺癌指南更新速览，纵观整个9月，二代测序（NGS）成为关键热词。先是欧洲肿瘤医学协会（EMSO）发布了“晚期癌症患者使用NGS的指导建议”：

再然后，CSCO非小细胞肺癌专家委员会也发布了《二代测序技术在NSCLC中的临床应用中国专家共识（2020版）》，这也是继2018版专家共识之后，时隔两年的再次更新。

国内外两个专家共识、建议，无疑在最新研究进展的基础上解答了广大医患们关于基因检测、二代测序（NGS）的疑问。共识和进展都有哪些？快来一起看看吧~

一、哪些人需要进行基因检测？

针对非鳞癌患者，常规推荐进行组织标本分子标志物检测；

针对肺鳞癌患者，

目前尚无明确的基因检测位点和获批的分子靶向药物；

尽管肺鳞癌患者有4%的EGFR突变率，但尚无证据表明肺鳞癌使用EGFR靶向药能显著获益，因此不推荐EGFR检测；

含有腺癌成分或具有腺癌分化的混合鳞癌的患者，可能携带敏感型突变，可从靶向治疗中获益。又特别是较年轻、不吸烟或少吸烟（少于100支/年）的患者。推荐进行基因检测。

二、NGS相比传统检测方法有哪些优点？

传统基因检测方法在临床中广泛应用是有原因的，例如操作简单、对技术人员要求不高，并且单次检测成本也较低。

但与NGS相比，传统检测技术存在着不少缺陷：

一次只能筛查出有限数量的基因变异，会遗漏某些类型的基因变异；

不能检测未知基因变异；

不能同时提供TMB和MSI数据；

耗竭样本，影响后续进一步检测。

肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定（MSI）是较有潜力的免疫治疗相关分子标志物，但传统检测技术却提供这两者的数据。

单个基因序贯检测还会带来样本耗竭和检测时间延长的问题，而NGS可以一次性全面测序，更加快速地为患者治疗方案选择提供依据，且有助于发现潜在的耐药机制，为下一步治疗方案的选择提供依据。

在价格方面，尽管NGS多基因同时分析的总成本较高，但对比传统检测方案，单个基因单个位点的平均检测费用却大大下降。

尤其重要的是，传统检测方法可能导致“假阴性”的结果，使患者失去精准治疗的激活。因此，新版专家共识也推荐，常规基因检测结果为阴性时，建议使用NGS进行复检。

三、需要检测的基因突变主要有哪些？

考虑到中国的特殊情形，对不可手术的晚期非小细胞肺癌患者推荐的首次分子标志物检测内容至少包含：EGFR、ALK、ROS1三个基因。无论使用PCR/FISH/NGS方法，建议同时检测三种基因突变。

BRAF/KRAS/NTRK/MET/ERBB2和RET等基因在非小细胞肺癌中的变异频率相对较低，但由于其已有对于获批或在研的靶向治疗药物，成为非小细胞肺癌患者的潜在可靶向治疗基因。建议结合患者的实际临床情况，按需求进行检测。

尽管突变阳性的患者不适合免疫治疗，但对于检测突变阴性，想要进行免疫治疗的患者，NGS同样能提供非常有价值的信息。

NCCN指南推荐TMB作为新的生物标志物，用于筛选纳武利尤单抗联合伊匹单抗方案和纳武利尤单抗单药治疗方案的优势人群。美国FDA近期也批准了帕博利珠单抗用于TMB-H、既往治疗后病情进展且无满意替代治疗方案的不可手术切除或转移性实体瘤患者。

此外，已有一些研究发现，某些基因变异与免疫治疗疗效密切相关，如KRAS突变和TP53突变的肿瘤可能有更好的免疫疗效；抑癌基因STK11缺失突变可能造成免疫治疗疗效不佳。

因此，对于需要获取免疫治疗相关分子标志物信息的患者，建议采用NGS检测，包括MSI、tTMB、免疫治疗正负向相关基因和免疫治疗超进展相关基因等。

国内外肺癌诊疗指南对不可手术III期及IV期患者推荐的首次分子标志物检测内容

四、耐药之后还需要再次检测吗？

了解耐药机制是合理选择后续治疗方案的前提。非小细胞肺癌靶向治疗的耐药机制复杂，对靶向治疗耐药患者再次进行广泛的分子标志物检测有助于全面分析耐药机制，并指导后续用药。

并且，对于接受过靶向/免疫药物治疗的患者，应尽可能使用治疗后的样本。

五、小细胞肺癌也建议进行基因检测吗？

ESMO专家同时建议，检测子宫内膜癌、小细胞肺癌、宫颈癌高分化和中分化神经内分泌肿瘤、唾液腺癌、甲状腺癌和外阴癌的肿瘤突变负荷（TMB），这些癌症中的高TMB患者对免疫治疗反应较好。

对于靶向治疗，基因检测技术的进步使得近10年间新发现的肿瘤驱动基因不断增多，推动了靶向治疗药物的研发和临床应用；对于免疫治疗，全面的分子生物学检测信息可为肺癌患者免疫治疗的方案选择、预后判断，以及为临床试验入组提供依据。

全面而精致的肿瘤基因诊断结果已经成为肺癌临床诊疗的刚需，二代测序（NGS）在这当中具有不可替代的优势。尽管目前NGS的应用仍不及传统检测技术，但未来是属于NGS的。（肺癌康复圈）

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