零的突破！中国制药史上首个获得FDA批准的抗癌新药来了

2019年11月15日，美国FDA正式批准百济神州开发的新一代强效BTK抑制剂——泽布替尼上市，针对的适应症是治疗先前至少接受过一次治疗的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

这款“中国智造”的泽布替尼屡创纪录：

• 首个被FDA授予“突破性疗法”认定的中国创新药，且基于中国患者数据；
• 首个向FDA提交上市申请并获批上市的中国创新药。

这标志着，中国创新药靠实力打入国际市场，开创中国制药史新纪元，为淋巴瘤患者提供更好的选择！对国内淋巴瘤患者来说，老百姓也有希望能用上国际品质的创新好药！

此次在美国FDA获批上市，主要是基于一项单臂多中心关键性2期研究(NCT03206970)的试验，在极负盛名的2019年国际淋巴瘤大会（ICML）上公布了结果：客观有效率高达84%，更惊人的是，高达78%的患者获得完全缓解，这一数据是第一代BTK抑制剂的4倍！

试验设计：纳入了86例接受过1-4线治疗的复发难治（r/r） MCL中国患者，使用泽布替尼160mg，每天两次，直至疾病进展或毒性不耐受；

泽布替尼套细胞淋巴瘤关键II期试验设计

有效性数据：中位随访时间为18.4个月，根据Lugano国际标准86例可评估患者中，ORR为84%，完全缓解CR更是高达78%，这在所有复发/难治套细胞淋巴瘤治疗药物中都是一个重大突破。

泽布替尼安全耐受性良好

安全性数据：泽布替尼安全性良好，试验中≥3级不良事件、严重不良事件以及导致治疗中断的不良事件均低于伊布替尼，需要特别关注的不良事件中，房颤、第二肿瘤、肿瘤溶解综合征的发生率均为0。

多项基础研究表明布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase，简称BTK）对恶性B细胞的生存及发展中起着重要作用，如果能够抑制BTK的活性，就可以杀死很多B细胞淋巴癌细胞进而让患者获益。

作为淋巴瘤的一种，套细胞淋巴瘤是一种难治的亚型：一是治疗选择有限，需要全身放疗或者干细胞移植；二是发病年龄基本在60岁以上，多数老年患者在诊断时已处于病程的III期或IV期，不适宜、不愿甚至放弃非常折磨的放疗。

据统计，全球套细胞淋巴瘤新发病例超过3.5万例，中国约超过6000例。对于晚期套细胞淋巴瘤的治疗，BTK抑制剂伊布替尼已经取得了不错的疗效。

既往临床数据显示，泽布替尼是首个能够完全且持久抑制BTK的新一代强效BTK抑制剂，将能为全球更多患者带来新的更好的治疗选择。

泽布替尼研发历时超7年，是中国科学家与海内外临床专家的智慧结晶，同时也为人类BTK抑制剂相关疾病半个多世纪的研究史，增加了来自中国的贡献。

BTK的发现始于1952年，美国儿科医生欧格登·布鲁顿（Ogden Bruton）接收到一名8岁患有罕见败血病类型的男孩，根据医生的诊断和分析，发现男孩天生缺乏一类丙种免疫球蛋白，就是后来随着科学技术发展而鉴定出的BTK，并以布鲁顿医生的名字来命名。

根植于中国的新药研发公司百济神州，看到当时研发速度最快的BTK抑制剂伊布替尼的初步疗效数据后看到了治疗机会，深思熟虑后决心基于此进行结构优化，以达到为患者提供更有效、更安全的药物的目的。

2012年，百济神州在北京昌平的研发中心开始从最初合成的500多个化合物中仅仅花了5个月的时间筛选除了新一代强效BTK抑制剂分子，泽布替尼就这样诞生了。不仅是是能够完全持久抑制BTK，并显著减少脱靶效应，这对患者来说意味着疗效更好的同时，副作用也会更少。

如何让更多的患者有机会使用到这一突破性疗法，这是一项科学与速度并存的考验。

• 2014年，泽布替尼在澳大利亚正式进入临床阶段，同年8月，完成了全球第一例患者给药；
• 2016年7月，泽布替尼在中国进入临床；
• 2017年1月，泽布替尼全球3期注册性临床试验启动；
• 2018年8月和10月，中国国家药品监督管理局已经受理了泽布替尼用于复发难治套细胞淋巴瘤和复发难治慢性淋巴细胞白血病CLL/小淋巴细胞淋巴瘤SLL的新药上市申请，两者均纳入优先审评；
• 2019年1月，泽布替尼获得FDA突破性疗法认证。

从决定开发泽布替尼立项到正式在FDA获准上市，泽布替尼研发历时超7年。7年磨一剑，这一剑展现了中国团队的决心和高度执行力。

截至目前，泽布替尼在全球启动的临床试验累计超过20项，治疗的疾病范围包括华氏巨球蛋白血症（WM）、初治的慢性淋巴性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、复发/难治性滤泡性淋巴瘤、以及套细胞淋巴瘤，这些基本现有疗法作用都非常有限。全球范围内超过1600位患者接受了泽布替尼的治疗。

目前，中国国家药品监督管理局正在对泽布替尼用于复发难治套细胞淋巴瘤和复发难治慢性淋巴细胞白血病CLL/小淋巴细胞淋巴瘤SLL的新药上市进行审评。

2017年、2018年泽布替尼先后启动的两项与伊布替尼的头对头Ⅲ期临床研究，分别针对华氏巨球蛋白血症和复发/难治型慢性淋巴细胞白血病。据悉针对WM研究的结果很有可能在2019年内公布，让我们一起拭目以待。

“我们百济神州要给中国人做最好的抗癌药，同时也要作为中国人给全世界做最好的抗癌药。”是百济神州创始人创立之初，且一直坚持的使命。

我们期待着，随着泽布替尼在美国成功上市，中国患者能更快用上世界领先的“中国制造”抗癌药。

参考资料：

1. Song Y, Zhou K, Zou D et al.Zanubrutinibin Patients with Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma.Presented at: 15thInternational Conference on Malignant Lymphoma Palazzo deiCongressi; June18-22, 2019; Lugano, Switzerland.

2.WALDENSTRÖM MACROGLOBULINEMIA(WM)PATIENTS TREATED WITH BRUTON TYROSINE KINASE (BTK) INHIBITORZANUBRUTINIB(BGB-3111): PF487." HemaSphere 3 (2019): 196.

3. Song, Y., et al. "ZANUBRUTINIBINPATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MANTLE CELLLYMPHOMA." HematologicalOncology 37.S2 (2019): 45-46.

4. Xu, W., et al. "ZANUBRUTINIBFORPATIENTS WITH RELAPSED OR REFRACTORY CHRONIC LYMPHOCYTICLEUKEMIA." HematologicalOncology 37.S2 (2019): 87-88.

5. Chen, Wanqing, et al."Cancerstatistics in China, 2015." CA: a cancer journal forclinicians 66.2(2016): 115-132.