全面绽放！免疫新药CD47抗体横空出世，为癌症治疗“踩紧油门”

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近日，《新英格兰医学杂志》发布了一个重磅的Ib期临床试验结果，在业内引起了轰动。

作为在业内最顶尖的临床医学杂志，一般只有全球多中心的、大规模的、随机对照的三期临床试验，才可以把论文发表在《新英格兰医学杂志》上。这次一个入组才22名患者的小规模Ib期临床试验，何德何能可以破例呢？原来，这是第一次有CD47抗体成功用于肿瘤病人的诊治，有效率非常高且副作用可控。

1 屡败屡战的CD47抗体

最近几年来，众多知名的厂家投入大量人力物力研发CD47抗体，但是一直以来都没有成功，主要就是副作用很难控制：剂量低了、疗效不显著；剂量高了，副作用耐受不了；一直停滞不前。

CD47是表达在巨噬细胞、红细胞等细胞表面的一个蛋白质，表达在巨噬细胞表面的时候，CD47和它的搭档SIRPa，组合在一起是一对特别有趣的蛋白通路。SIRPa表达在肿瘤细胞上，是一个吸引免疫系统火力的信号弹，学术界把这个蛋白信号幽默地称为“来咬我呀”——癌细胞上表达这么一个作死的信号分子，这么有挑衅性，难道就不怕引来“杀身之祸”？！癌细胞聪明着呢，负责追杀癌细胞最积极的就是巨噬细胞。癌细胞早早地就给巨噬细胞身上贴了一个叫做CD47的封印，把巨噬细胞搞残、搞瞎，从而失去追杀癌细胞的能力。

如果能阻断CD47与SIRPa之间的罪恶联系，那就相当于阻断了PD-1和PD-L1之间的罪恶联系，那就让激活巨噬细胞的抗癌能力。在PD-1抗体、PD-L1抗体早早成名之后，众多厂家早就把目光盯在了CD47这个蛋白上，因为阻断这个分子的抗体，很有可能会成为下一个冉冉升起的新的PD-1。

但是，CD47有一个致命的弱点。这个分子在成熟及衰老红细胞上逐渐失去表达，如果再加上CD47抗体，更是雪上加霜；如果处理不当，CD47单抗用上去以后，红细胞也会被免疫系统破坏，从而导致严重的贫血。事实上，之前众多的CD47抗体，大多也都是因为贫血的问题无法解决，纷纷败下阵来。

2 神来一笔的用药设计

这一次，引发轰动的新药，叫做Hu5F9-G4，联合美罗华一起，用于美罗华联合化疗治疗已经失败的难治性淋巴瘤患者。弥漫大B细胞淋巴瘤患者，用了美罗华联合Hu5F9-G4，有效率40%，其中33%是癌细胞完全消失；滤泡细胞淋巴瘤患者，用了美罗华联合Hu5F9-G4，有效率71%，其中43%是癌细胞完全消失——对于复发难治的非霍奇金淋巴瘤患者而言，这是有效率是出奇的高了。

下图是一例完全缓解的患者，用药前后PET-CT的图像：左图中蓝色圈出的就是治疗前的病灶，右图中已经完全消失了。

疗效很高，只是其一，更重要的是，这次负责临床试验的医生，研究出了一种好办法，可以很好地克服贫血这个副作用：小剂量诱导+有效剂量维持。

具体就是：先给一个1mg/kg（大约相当于正常有效剂量的1/30）很小剂量的Hu5F9-G4，这个剂量抗癌是指望不上的，但是可以杀灭一部分已经很衰老的红细胞，会导致轻度的贫血，然后机体自身的调节机制会让骨髓加速造血，等机体自身造血的机器已经启动，有能力对付后续可能随之而来的较为严重的贫血之时，然后再给标准剂量的Hu5F9-G4，这个时候机体已经有所准备了，最后反倒是贫血不严重了——这就相当于要跑马拉松之前，要多练习三千米。

下图就是病人在整个过程中，血红蛋白的变化曲线：红圈圈出的就是一开始训练期，血红蛋白的确会低一阵子；但是机体适应过来以后，后续血红蛋白会回升到正常范围。

3 陆续扩充的联合试验和适应症

有了这么一个巧妙的办法，CD47抗体后续用于治疗其他实体瘤，比如肺癌、肠癌、胃癌啥的，也就有底气了。

前两天召开的美国肿瘤治疗年会上，另外一个CD47阻断剂ALX148就公布了初步的临床试验数据：

21名难治性晚期实体瘤患者，接受ALX148联合PD-1抗体K药或者赫赛汀治疗。入组的患者，平均已经接受过5种不同方案的治疗，属于非常难治的晚期病友。在最早入组的8名接受ALX148联合K药治疗的疗效可评价的患者中，1名PD-1抗体单药治疗无效的晚期肺癌患者肿瘤缩小48%，1名PD-L1阴性的肺癌、1名MSS的肠癌患者疾病稳定。另外8名HER2阳性的、赫赛汀联合化疗治疗已经无效的乳腺癌、胃癌患者，接受ALX148联合赫赛汀，3名患者疾病稳定（摘要号：P335）。

参考文献：

1. N Engl J Med 2018;379:1711-21

2. Willingham SB, Volkmer JP, Gentles AJ, et al. The CD47-signal regulatory protein alpha (SIRPa) interaction is a therapeutic target for human solid tumors. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109:6662-7.

3. Gholamin S, Mitra SS, Feroze AH, et al. Disrupting the CD47-SIRPα anti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors. Sci Transl Med 2017;9(381):pii:eaaf2968

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