终于！科学家们撬动了这块癌症治疗的硬骨头
▎学术经纬/报道
癌症是全世界范围内最主要的死亡原因之一，每年都夺走了无数人的生命。在癌症的治疗上，虽然人类取得了一系列突破，但依然存在很多难啃的硬骨头。今天在顶尖杂志《科学》上发表的一篇论文，则提供了一种全新的组合疗法。它可能为癌症治疗带来新的突破！
难啃的骨头
我们知道，癌症可以简单地分为两大类：一类是血液癌症，白血病、淋巴瘤都属于这一类癌症；另一类被叫做“实体瘤”，也就是存在实际的肿瘤。我们通常所说的肺癌、肝癌、胃癌，一般都是实体瘤。
在血液癌症的治疗上，前几年诞生了一种叫做“CAR-T”的革命性疗法。这种疗法是从患者的身体里分离出免疫“T”细胞，再通过基因编辑的方法，给它们安装上一种叫做“CAR”的导航仪。这种导航仪会让免疫细胞认准癌细胞，对它发起攻击。“CAR-T”疗法的CAR和T，也正是由此而来。
▲去年，艾米莉已经7年无癌（图片来源：Photo courtesy of the Emily Whitehead Foundation: emilywhiteheadfoundation.org）
在很多血液癌症的治疗上，CAR-T疗法已经取得了非常好的疗效。最早接受CAR-T疗法的一名小女孩叫艾米莉·怀特海德（Emily Whitehead）。原本因为白血病而命悬一线的她，在参与了CAR-T疗法临床试验的治疗后，已经7年无癌！在免疫细胞的帮助下，这名小女孩的白血病已然了无痕迹，相当于被“治愈”。
对于很多其他血液癌症患者来说，CAR-T疗法同样能够带来生命的奇迹。目前，美国FDA已经批准了2款CAR-T疗法上市，更多CAR-T疗法有望在今年问世造福患者。
然而对于实体肿瘤来说，CAR-T疗法的作用却一直很有限。许多科学家指出，这是因为实体肿瘤上缺少能让免疫细胞识别的“导航地址”。如果无法找到癌细胞，自然就无法对其进行攻击。而如果导航地址设得比较模糊，就会让免疫细胞错误攻击其他正常的组织和器官。在癌症的治疗上，这是一块难啃的硬骨头。
癌症特有的信号
今天《科学》杂志在线发表的一篇论文上，科学家们就找到了这样一种只属于癌细胞的“导航地址”。这个地址叫做CLDN6，本身是在细胞表面表达的一种蛋白，能让细胞紧紧地贴在一起。有意思的是，CLDN6在胚胎发育的过程中特别多，但在成年之后，它们的含量就会急剧下降。研究人员们分析了健康成年人的50多种不同的组织类型，发现里头都没有CLDN6。
有意思的是，在卵巢癌、肺癌以及子宫癌等实体肿瘤里，CLDN6的水平特别高。也就是说，在成年人里，如果能让免疫细胞导航到CLDN6的位置，就能大概率对这个地址背后的癌细胞进行攻击。
▲针对CLDN6的导航仪（图片来源：参考资料[1]）
研究人员们正是这么做的。他们开发了一种全新的CAR-T疗法，其中的导航仪针对的就是CLDN6。在体外实验里，科学家们确认，这种疗法的确可以有效杀伤带有CLDN6的癌细胞。更关键的是，它不会“走错路”，“串门”到表达CLDN3、CLDN4、CLDN9的细胞上，所以它对癌细胞的攻击很有专一性。
而如果通过基因编辑的方法，把癌细胞上的CLDN6“门牌”给拆走，这种细胞疗法也就失去了攻击癌细胞的本领。这些结果也表明，它的确是按照研究人员们的设计，通过寻找CLDN6，对癌细胞发起攻击。
▲治疗的短短2周后，小鼠的肿瘤（红色）就完全消退（图片来源：参考资料[1]）
在长有较大卵巢癌肿瘤的小鼠模型里，这种CAR-T疗法取得了很明显的效果。治疗的短短2周后，所有的小鼠肿瘤都出现了完全的消退。相比之下，对照组的小鼠肿瘤则会依旧疯狂生长。
提高抗癌效果
研究人员们并没有满足取得的成果。相反，他们意识到，在血液癌症的治疗里，免疫T细胞能接触到大量癌细胞表面表达的“门牌”，所以会大量扩增。而在实体肿瘤的治疗上，免疫T细胞没有太多接触到“门牌”的机会，这会限制它们的数量，从而限制它们的疗效。
为此，研究人员们特地开发了一种“抗癌疫苗”。在这项研究里，科学家们把能够制造“门牌”的信息（表达CLDN6的RNA）装在了一种叫做“脂质体”的小球里，将其引入到了小鼠的淋巴系统里。果不其然，在这种疫苗的帮助下，免疫T细胞出现了大量扩增。这也可以理解为抗癌的免疫细胞大军出现了快速增长。
▲同时接受CAR-T疗法和RNA疫苗的小鼠（深红色），无论是肿瘤大小，还是生存期，都有明显改善（图片来源：参考资料[1]）
随着免疫细胞数量的增加，这种疗法的抗癌效果也有所改善。如果仅仅接受CAR-T疗法的治疗，那么在患有难治肺癌的小鼠里，只能起到延缓肿瘤生长的效果。在治疗的不到20天后，一半的小鼠都因癌症死亡。相反，如果同时注射了CAR-T疗法和RNA疫苗，在治疗的25天后，所有小鼠依旧存活，且肿瘤体积出现下降。
综合来看，这篇发表在《科学》上的论文，有力回应了“CAR-T疗法难以治疗实体瘤”的难题。研究人员们在论文最后指出，这项研究给我们提供了一个坚实的基础，让我们更好地啃下其他癌症治疗道路上的硬骨头，早日为全球病患带来福音！
题图来源：Pixabay
参考资料：
[1] K. Reinhard et al., (2019), An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors, Science, DOI: 10.1126/science.aay5967
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