马兜铃酸致肝癌再添实锤！含马兜铃酸的中草药还能不能用？

文 / 管颜青 编 / 袁月

【搜狐健康】马兜铃酸致肝癌再添实锤！近日，肝病领域国际权威期刊《肝脏病学》（Hepatology）在线发表了一项新研究成果揭示，马兜铃酸和肝癌之间具有直接的因果关系。科学家在小鼠身上进行的实验表明，马兜铃酸介导的基因组改变能够引发肝癌。

马兜铃酸对人体有危害

上世纪90年代，比利时约100名妇女使用了含有这种成分的减肥药后出现了急性肾衰竭，而后法国、日本等多个国家也有关于马兜铃酸导致的肾衰竭的报道，美国、英国在2001年广泛禁止了含有这种成分的药品使用。在中国，2002年发生的“龙胆泻肝丸事件”也证实，多位患者的尿毒症是由于“关木通”这种含有大量马兜铃酸的药材导致。

2017年10月，《科学：转化医学》的研究再次将马兜铃酸推至风口浪尖。其中，针对台湾地区肝癌患者的基因测序结果显示，78%的患者罹患肝癌可能是马兜铃酸所致。针对大陆地区的研究数据显示，48%的肝癌患者可能归因于马兜铃酸。

为了进一步研究马兜铃酸和肝癌之间是否具有明确的因果关联，上海交通大学系统生物医学研究院的韩泽广团队从2015年开始进行了一系列研究。他们发现，单独使用马兜铃酸即可引起小鼠肝癌，呈现剂量依赖性即马兜铃酸剂量越大，引起肝癌的时间越短，并且肿瘤越大。

当马兜铃酸与肝损伤药物四氯化碳（CCL4）联用时，能更快以剂量依赖的方式诱发小鼠肝癌，包括肝细胞癌以及合并肝细胞和肝内胆管癌。

综合基因组分析显示，马兜铃酸能导致小鼠肝内DNA损伤并与DNA形成加合物，这可以导致特征性腺嘌呤至胸腺嘧啶的突变引发肝癌，并能激活致癌基因Hras（Q61L，CAA>CTA）的突变。

与此同时，研究人员在随机选择的中国肝细胞癌患者的甲状旁腺组织中检测到了25.8%的马兜铃酸-DNA加合物。

此外，克隆分析发现马兜铃酸引起的腺嘌呤至胸腺嘧啶的突变在恶性克隆演化过程的早期出现，说明马兜铃酸是引起细胞恶性转化的关键。

含马兜铃酸的中草药还能不能用？

含马兜铃酸的药材在我国已有上千年的使用历史。传统中医认为，含马兜铃酸的中草药具有利尿、抗感染、消炎和抗蛇毒等功效。韩泽广团队的这篇研究是否说明这些中草药都不能使用了呢？

目前，《中华人民共和国药典》中收载的和未收载的含马兜铃酸的中草药及中草药制剂共89种。其中，收载的含马兜铃酸的中草药为：广防己(广防己的根)、马兜铃（北马兜铃或马兜铃的果实）、天仙藤（马兜铃或北马兜铃的地上部分）、关木通（东北马兜铃的藤茎）和青木香（马兜铃的根）。

韩泽广团队表示，本研究为马兜铃酸诱导肝癌发生提供了证据，但中国肝癌发病率很高，是否与服用含有马兜铃酸的中药有关还没有定论。

2017年10月30日，国家食品药品监督管理总局就含马兜铃酸药品的安全性问题作出回应，承认马兜铃酸具有明显肾毒性。然而，据流行病学大样本、大数据分析，我国肝癌患者主要由乙肝病毒感染引起，是否与马兜铃酸有直接关系，尚无直接有力的数据支撑。

国家食品药品监督管理总局指出，早在2002年，世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构已将马兜铃酸列为一种潜在的致癌物质，并于2012年将其列入I类致癌物质（包括黄曲霉毒素、烟草、酒精饮料等116种），可在国家食品药品监督管理总局政府网站查询。

自2003年以来，我国对含马兜铃酸药材及中成药采取了一系列风险控制措施，包括禁止使用马兜铃酸含量高的关木通、广防己和青木香；调整药材使用部位，将马兜铃科植物细辛的药用部位由全草改为根和根茎，根和根茎几乎不含马兜铃酸；明确安全警示，对含马兜铃属药材的口服中成药品种严格按处方药管理；制定《含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则》。采取上述措施后，马兜铃酸肾损害病例数量大幅下降，未收到直接引发肾癌报告。

国家食品药品监督管理总局表示，监管部门将进一步加强监管，监督生产企业严格执行国家药品标准，严格执行细辛药材只能用根及根茎，禁止使用地上部分作为饮片和中药制剂的原料。对上市的含马兜铃酸产品进行专项检查，加强检验检测，严厉打击违法生产、经营行为。加强中成药基础性研究，开展相关药材和中成药使用的流行病学调查，有针对性地对国家药品不良反应监测数据中肝损伤病例进行系统分析，并组织技术机构和专家对含马兜铃酸药材和中成药进行风险评估，研究采取慎用、限用、停用等风险控制措施。

参考资料

Hepatology

The Mutational Features of Aristolochic Acid–Induced Mouse and Human Liver Cancers

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.30863