HBV阳性的肝癌患者，仑伐替尼或为优选方案
来源：医学界肿瘤频道/仑语学院
原发性肝癌是我国第4位常见恶性肿瘤，占肿瘤致死原因的第3位，其中肝细胞癌（HCC）最常见，占85%~90%以上。2012年全球肝癌新发病例和死亡病例一半以上发生在中国，其中乙型肝炎病毒（HBV）慢性持续感染是我国HCC最重要的危险因素，BRIDGE研究显示有77%的中国HCC患者存在HBV感染。此外，中国人口基数大， HCC的新发病例仍持续上升，且晚期和合并HBV的患者比例高，因此临床仍急需疗效好且对HBV相关肝癌有效的新型药物。
2019年4月24日，一项发表在《OncoTargets and Therapy》上的研究针对SHARP、亚太两项随机研究进行了荟萃分析[1]，对仑伐替尼和索拉非尼进行网络荟萃分析（NMA），以评估不同病因相关的疗效，分析结果表明仑伐替尼可能是HBV阳性患者的优选治疗方案。
荟萃分析结果：仑伐替尼可能是HBV阳性患者的优选治疗方案
根据SHARP和亚太两项国际研究，索拉非尼被批准为用于肝癌一线治疗的唯一药物。仑伐替尼是HCC患者的另一种分子靶向治疗方案。仑伐替尼与其他酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），尤其是索拉非尼最重要的区别在于，除了血管内皮生长因子（VEGF）通路外，仑伐替尼还能够有效抑制成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）。同时，仑伐替尼在体内具有比体外更强的抗肿瘤活性。
仑伐替尼和索拉非尼在晚期HCC患者中均是一线选择。 目前，两种药物的选择并不是基于临床或生物学参数。然而，Jackson等人的荟萃分析表明，总生存期（OS）取决于患者合并肝炎的状况。索拉非尼治疗HBV阴性及丙型肝炎病毒（HCV）阳性患者时OS均可改善，但该研究不包含SHARP及亚太研究中索拉非尼与安慰剂的对比数据。
因此，本研究对SHARP、亚太两项随机研究进行荟萃分析，以及对仑伐替尼和索拉非尼进行网络荟萃分析，以评估不同病因相关的疗效结果。
▍SHARP及亚太研究荟萃：索拉非尼治疗HCC优于安慰剂，但缺乏基于病因的疗效比较
针对SHARP及亚太研究2项研究进行分析，HCV阳性的HCC患者中，120名接受索拉非尼治疗，96名接受安慰剂治疗；HBV阳性的HCC患者中，138名接受索拉非尼治疗，87名接受安慰剂治疗。
荟萃分析结果显示，相较于安慰剂，索拉非尼用于治疗HCV阳性患者时疾病进展时间（TTP）（HR 0.39，95%CI 0.25-0.62，P<0.0001）和OS（HR 0.52，95%CI 0.36-0.76，P=0.0006）有显著改善（见图1）。在HBV阳性患者中，TTP（HR 0.74，95%CI 0.48–1.14，P=0.18）和OS（HR 0.74，95%CI 0.544-1.03，P=0.08）改善更倾向于使用索拉非尼而非安慰剂（见图2）。
图1：索拉非尼与安慰剂治疗HCV阳性患者的疗效比较
图2：索拉非尼与安慰剂治疗HBV阳性患者的疗效比较
那么，基于病毒病原分析仑伐替尼和索拉非尼的疗效比较结果又如何呢？
▍病毒病原学的NMA分析：仑伐替尼治疗HBV相关的肝癌或为优选！
病毒病原学的NMA分析共纳入6项研究，包括1788例HCC患者，其中1160例患者为HCV阳性或HBV阳性。251例（21.6%）HBV阳性患者和91例（7.8%）HCV阳性患者接受仑伐替尼治疗，390例（33.6%）HBV阳性患者和229例（19.7%）HCV阳性患者接受索拉非尼治疗。另外，114例（9.8%）HBV阳性患者和85例（7.3%）HCV阳性患者接受安慰剂治疗。
在总体人群中，仑伐替尼和索拉非尼相比无显著差异，但两者均显著优于安慰剂。对于HBV阳性的肝癌患者，与索拉非尼相比，仑伐替尼的获益更显著（HR 0.82，95%CI 0.60-1.15）。而对于HCV阳性患者，仑伐替尼和索拉非尼之间的疗效无显著差异（HR 0.91，95%CI 0.41-2.01）。
Rankogram图显示了总人群、HBV阳性及HCV阳性患者可能采用的优选方案。研究数据显示，59%的HBV阳性患者中，仑伐替尼是最有效的治疗药物，而索拉非尼治疗HBV阳性患者中仅占1%（见图3）。这提示我们，在HBV阳性患者中，仑伐替尼可能是优选的治疗方案。
图3：网络荟萃分析Rankogram图
▍REFLECT研究结果揭示了临床用药选择的影响因素
我们进行研究的关键在于非劣效性研究能否改变临床实践？REFLECT研究结果列出了可能影响这种治疗选择的最重要因素。
安全性方面，相较于仑伐替尼组，索拉非尼组的皮肤相关不良反应发生率高，高血压发生率低。但接受仑伐替尼治疗的患者生活质量更好，REFLECT研究的亚组分析也证明了这一点；新药成本也是影响临床医生用药的重要因素，药物间的疗效与毒性相近，但更低的价格将影响医生的临床选择；另一方面，对索拉非尼耐受的患者采用瑞戈非尼二线用药控制疾病进展，而使用仑伐替尼治疗后二线药物的选择尚需继续探索，因此也会影响临床用药决策。
表1：REFLECT研究的主要临床结果
▍基于REFLECT研究：仑伐替尼用于HBV相关肝癌患者证据充分，优势显著！
REFLECT研究是仑伐替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的非劣效设计的三期临床研究。总人群的结果显示，相比索拉非尼组，仑伐替尼组中位OS延长了1.3个月（13.6个月 vs. 12.3个月），达到预设的非劣效终点。在次要研究终点中，仑伐替尼组比较对照的索拉非尼组的中位无进展生存期（mPFS，7.4个月 vs. 3.7个月）、中位TTP（8.9个月 vs. 3.7个月）和客观缓解率（ORR，24.1% vs. 9.2%），均显示出显著的优势。
REFLECT研究在全球纳入954例患者，其中中国亚组共入组患者288例（HBV相关肝癌患者约占83%）。对中国患者亚组进一步分析显示，仑伐替尼的生存优势达到显著差异（15.0个月 vs. 10.2个月）。其中值得注意的是，中国患者中HBV相关肝癌的中位OS仑伐替尼组比索拉非尼组延长了5个月（14.9个月 vs. 9.9个月；HR=0.73；95%CI 0.53-0.97），HBV相关性肝癌患者获益明显。
从以上研究结果来看，仑伐替尼对于中国肝癌患者、对HBV相关肝癌患者治疗的重要性和优势不言而喻。
荟萃分析思考：基于肿瘤病因制定治疗策略或将成为未来研究方向
临床或生物标志物的识别可以预测治疗的反应或耐药性，可以指导临床治疗决策。同样的道理，该荟萃分析提示我们，基于肝癌不同的病因可以选择更有效的药物。根据荟萃分析结果，仑伐替尼在HBV阳性患者中具有更强的抗肿瘤活性， RESOURCE研究也证明了瑞戈非尼在HBV及HCV阳性患者间疗效不同。因此，根据肝癌病因选择最优治疗方式是很好的办法，需要未来进一步研究的验证。
仑伐替尼作为新一代的分子靶向药物，成绩喜人，特别是在HBV相关的肝癌患者中表现出显著的获益，令广大HBV相关的肝癌患者有了优选治疗方案，未来根据病因制定治疗方案或许成为治疗趋势。此外，学术界也在对仑伐替尼与化疗药物、其他靶向药物以及免疫检查点抑制剂等免疫药物的联合或序贯应用进行积极探索，期待仑伐替尼为中晚期肝癌患者带来更多的治疗选择。
参考文献：
[1] Andrea Casadei Gardini, et al. Profile of lenvatinib in the treatment of hepatocellular carcinoma: design, development, potential place in therapy and network meta-analysis of hepatitis B and hepatitis C in all Phase III trials[J]. OncoTargets and Therapy 2019:12 2981–298.