“广谱”抗癌药又又又来了？覆盖面只有1%，不要激动

文/ 卢杉 编辑/ 陆宇

6月18日，“广谱”抗癌新药又有了新消息。瑞士制药巨头罗氏（Roche）宣布日本成为全球第一个批准罗氏个性化医疗Rozlytrek的国家：日本厚生省（MHLW）批准Rozlytrek ®（entrectinib）用于治疗携带NTRK基因融合的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者。

这是继去年Loxo Oncology公司和拜耳（Bayer）联合开发的Vitrakvi（larotrectinib）获FDA批准上市之后，第二个靶向NTRK基因融合的精准疗法获得批准上市。

“不限癌种”

这个消息里最吸引人眼球的是“不限癌种”，也就是说理论上只要肿瘤中有NTRK基因突变，都可以用这个药物，这个突变已经在一系列实体肿瘤类型中发现，包括乳腺癌、胆管癌、结肠直肠癌、神经内分泌癌、非小细胞肺癌、唾液腺癌、胰腺癌等。

根据罗氏官网的说法，Rozlytrek（RXDX-101）是一种口服药物，用于治疗含有NTRK1/2/3的局部晚期或转移性实体瘤，以及用于治疗ROS1基因融合的开发。它是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，旨在抑制TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，其激活融合可以促进某些类型癌症的增殖。

这个获批主要来自关键的第二阶段STARTRK-2研究的数据支持，显示Rozlytrek在超过一半的NTRK融合阳性实体瘤患者中缩小了肿瘤，包括10种不同的肿瘤类型。

Rozlytrek使NTRK融合阳性实体瘤患者的肿瘤缩小一半以上（客观缓解率[ORR] = 56.9％）。在10种不同的实体肿瘤类型中观察到对Rozlytrek的客观反应（中位反应持续时间[DoR] = 10.4个月）。

最常见的不良反应包括便秘、味觉改变（味觉障碍）、腹泻、头晕、疲劳、肿胀（水肿）、体重增加、贫血、血肌酐增加、呼吸短促（呼吸困难）和恶心。

什么患者可以吃？

罗氏方面的说法是：NTRK基因融合的生物标志物检测是鉴定可能有资格接受Rozlytrek治疗的人的唯一方法。

“今天对Rozlytrek的批准代表了个性化医疗保健的新篇章，应用先进的诊断技术，根据他们的分子驱动因素而非他们在体内的位置，提供针对癌症的精准药物。”罗氏公司首席医疗官兼医疗主任Sandra Horning表示。

日本是第一个批准这个药物上市的国家，其他监管方面的进展是：Rozlytrek已获得FDA的优先审查，欧洲药品管理局（EMA）授予其优先药品（PRIME），并由MHLW授予Sakigake称号和孤儿药品称号。

覆盖面1%

事当然是好事，药当然也是好药。

但是，与此前拜耳和Loxo Oncology开发的“广谱”抗癌药一样，这个药的覆盖面是非常非常低的。

2018年11月26日，美国FDA批准首个TRK抑制剂Vitrakvi（larotrectinib）上市，用于治疗有NTRK基因融合突变的晚期实体瘤患者，包括成人和儿童。

当时有不少人吹嘘该药物“治愈率高达75%”，这是完全错误的理解。

当时根据FDA官网说法，这是FDA第二次批准基于不同类型肿瘤中常见生物标志物的癌症治疗，而不是基于肿瘤起源的身体部位。即“广谱”的由来：肿瘤发生在哪个部位不重要，关键看基因突变的类型，所谓该抗癌药物可以“异病同治”。

“药是好药，也确实是一种广谱的抗癌药，多种癌种里都有这类突变。不以具体的癌种来分，只要有TRK突变的患者就可以使用这个药物。缓解率也比较高，75%左右的患者肿瘤都能缩小。”其时美国杜克大学癌症生物学博士李治中对21世纪经济报道表示，“但实际上适用于这个药的患者非常少，这个突变在罕见癌种中比较高，不罕见癌种中比例非常低，尤其肺癌很少，可能不到1%的患者可以从中获益。”

缓解率75%≠治愈率75%。据拜耳方面称，Larotrectinib在成人和儿童多种类型的实体瘤中，总体缓解率（ORR）为75%；在超过20%的临床试验患者中观察到不良反应。

NTRK基因融合属于染色体改变，会产生异常TRK融合蛋白，可以帮助肿瘤细胞增殖和存活。而Larotrectinib的作用就是专门抑制这些蛋白。由于在成人和儿童许多类型的肿瘤中发现了TRK融合蛋白的存在，所以Larotrectinib得以在多种肿瘤类型中显示了临床获益效果，包括肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、GIST、结肠癌、软组织肉瘤、涎腺肿瘤和婴儿纤维肉瘤。

但缓解率75%并不等于治愈率75%。“治愈率是很难定义的，是存活五年？十年？这个药物是不能治愈癌症的，与其他靶向药物一样，也会出现耐药性，而且患者很快就会出现耐药性。”李治中解释。

宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授张洪涛对21世纪经济报道表示，“总体来说，只有1%-2%的癌症有这个突变。谱确实广，覆盖率有点低。在临床试验中，这个药物显示出来的效果是75%的客观缓解率，这确实很不错，其中7%属于完全缓解，意味所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。但是并不等于治愈。临床治愈，需要5年之内都不复发。”

罗氏这个药也一样，这个突变的人群非常小，只有1%左右。由于患者人群较小，这类药物价格可能非常昂贵。

当时据Evaluatevantage消息，拜耳估计，此类TRK融合肿瘤患者每年在美国仅有2500-3000名新患者，因此想要充分利用Vitrakvi，就要制定高价格。其定价大约为每月近33000美元，大约是此前市场预测的两倍；儿童每月花费约11000美元，其剂量根据患者体表面积而有所不同；TRK的测试成本大约为600美元。Evaluate Pharma给出的市场预期是，2024年预计larotrectinib的全球销售额为7.7亿美元。

来源：21世纪经济报道