抗击癌症！中国PD-1免疫联合疗法开发取得这些新进展
▎医药观澜/报道
当历史的年轮碾过第20个世界抗癌日时，国际抗癌联盟开始提倡：在癌症面前，你不是一个人在“战斗”。颇为应景的是，类似的共同抗癌理念正在被娴熟地运用到癌症的医学研究中。尽管创新性的癌症治疗手段和药物在不断迭代，但至今还没有一款疗法面对癌症能够独挡一面。联合疗法已然成为当下抗癌研究中最热门的方向。
以PD-1为基本款的联合治疗策略给了科学家们无限的想象，越来越多制药公司试图通过项目引进、合作等方式寻找癌症治疗的最佳组合。当然，也有如恒瑞医药、复宏汉霖这种同时拥有多种抗癌产品可内部进行组合，以期抢占癌症免疫治疗的先机。本文将对我国目前正在开展的PD-1联合疗法进行盘点，资料主要来源于ClinicalTrials网站。
▲图片来源：pixabay
PD-1联合靶向药物
在这一组合中，Keytruda联合仑伐替尼（lenvatinib）用于晚期肾癌被美国FDA授予突破性疗法认定。仑伐替尼是由日本卫材公司开发的多靶点VEGFR受体抑制剂，在美国已被批准用于一线治疗甲状腺癌、肾细胞癌和肝细胞癌等患者。ClinicalTrials网站上显示，中山大学利用PD-1单抗加仑伐替尼的组合开展了5项晚期肝细胞癌临床研究，其中1项已进入3期试验。另1项针对肝内胆管细胞癌的研究也已经开展。另外，北京协和医院也利用该组合在晚期肝胆肿瘤上进行了探索，包括恶性原发性肝癌和胆管癌。
恒瑞医药拥有丰富的抗癌产品线，该公司利用自有的VEGFR抑制剂阿帕替尼（apatinib）联合其PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（研发代码SHR-1210），已先后在晚期三阴乳腺癌（TNBC）、肝细胞癌（HCC）、晚期食管鳞癌、晚期骨肉瘤（APFAO）、小细胞肺癌、软组织肉瘤、宫颈癌、结直肠癌等多个瘤种中开展研究。其中该组合在晚期肝细胞癌患者上开展的国际多中心3期临床试验已经获得美国FDA的批准。
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另外，恒瑞医药还将自有产品法米替尼（famitinib，一种小分子多激酶抑制剂）和Avastin生物类似药（一种重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液，研发代码BP102）分别与PD-1联合用于晚期泌尿系统肿瘤、晚期妇科肿瘤、转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）等研究中。类似的组合复宏汉霖也有，不过他们将自有的PD-1（HLX10）与Avastin生物类似药（HLX04）联合用于晚期实体瘤患者中。
更多的企业则选择合作的形式探索不同抗癌组合。如君实生物与百泰生物达成合作，将其PD-1单抗特瑞普利单抗（研发代码JS001）与后者开发的尼妥珠单抗（nimotuzumab）联合用于晚期食管鳞状细胞癌。这是一项开放的2期临床研究，计划将在今年6月启动。尼妥珠单抗是一种靶向EGFR的单克隆抗体，2018年在中国获批上市用于治疗头颈癌。值得一提的是，君实生物开发的特瑞普利单抗是我国首个获批上市的国产PD-1抑制剂。
君实生物还与和记黄埔医药达成合作。在一项编号为NCT03879057的1期临床研究中，北京大学试图探索索凡替尼（sulfatinib）与君实生物的PD-1联合治疗晚期实体瘤的效果。索凡替尼是和记黄埔医药正在开发的一种口服抗肿瘤候选药物，能选择性抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR），从而抑制肿瘤血管生成。
实际上，这是去年和记黄埔医药宣布达成索凡替尼和呋喹替尼（fruquintinib）与不同PD-1抑制剂联合用药的4项合作协议当中的一项。索凡替尼还将与泰州翰中生物开发的PD-1（研发代码HX008）联合使用。另外2项合作分别是呋喹替尼与信达生物的信迪单抗（PD-1，研发代码IBI308）和嘉和生物的杰诺单抗（PD-1，研发代码BG226）联合使用。呋喹替尼是一种高度选择性小分子VEGFR 1、2及3抑制剂，去年在中国获批上市。
另外，信达生物的PD-1还与微芯自主研发的西达本胺（chidamide）联合用于复发/难治结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）。西达本胺是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），2014年在中国获批上市。不过ClinicalTrials网站上显示这项1b/2期研究目前尚未启动。
去年，百济神州和Mirati宣布签署sitravatinib在亚太地区的独家授权协议。这项合作将使百济神州能够在中国和获得授权的其他地区开展对sitravatinib与百济神州的PD-1候选物替雷利珠单抗（tislelizumab）联合用药的研究。目前，百济神州正在晚期实体瘤患者上开展这一组合的1b期研究。
PD-1联合化疗
在默沙东开展的KEYNOTE-189研究中，率先公布了这一组合在NSCLC中的显著效果。在保持安全稳定性的前提下，keytruda联合培美曲塞加铂化疗治疗比单独使用培美曲塞加铂化疗显著延长了患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。目前，PD-1联合化疗被FDA批准一线用于NSCLC。
这一组合在我国也非常受欢迎，先后有多家公司将自有的PD-1产品与化疗联合用于抗癌研究中。
例如，信达生物将其PD-1与肝动脉灌注化疗（TAI）联合用于局部晚期、可切除的HCC患者的治疗中，也有PD-1联合放化疗治疗局部晚期鼻咽癌、晚期或转移性非小细胞肺癌的研究。百济神州则探索其PD-1联合化疗在晚期肺癌、晚期或转移性胃癌（GC）或胃食管交界处癌（GEJ）中的效果。
恒瑞医药将其PD-1分别与新辅助化疗、GEMOX方案（吉西他滨＋奥沙利铂）等疗法联合用于局部晚期近端胃腺癌（Neo-PLANET）、胃癌、胆道癌（BTC）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBL）、复发或难治性霍奇金淋巴瘤、NSCLC、晚期食管癌、复发/转移性鼻咽癌、肝细胞癌等癌种的患者中。同样在胆道癌和NSCLC中探索PD-1与化疗这一组合疗法的还有君实生物。
PD-1联合放疗
恒瑞医药利用这一组合在多个适应症中开展了探索，其PD-1联合放疗（3-DCRT、IMRT等）被用于食管鳞状细胞癌、转移性非鳞状非小细胞肺癌、食道癌等多个癌种的患者中。
信达生物则将其PD-1与立体定向放射治疗（SBRT）、CT引导自适应放射治疗等结合，用于治疗肝细胞癌、胸癌、NSCLC等患者。君实生物分别探索了PD-1联合IMRT、SBRT在复发性鼻咽癌和转移性三阴性乳腺癌患者中的应用效果。
此外，国内还有浙江大学、杭州肿瘤医院、中山大学等机构，将这种组合疗法用于胰腺癌、肝内胆管细胞癌（ICC）的临床研究。不过，在ClinicalTrials网站上并未披露研究中所使用PD-1抗体的产家。
PD-1联合细胞疗法
首都医科大学对于这一组合兴趣颇深。其在ClinicalTrials上登记了两项研究，均为比较单独的PD-1与PD-1加自体树突细胞-细胞因子诱导的杀伤细胞（DC-CIK）免疫治疗在晚期实体瘤患者中的临床疗效和毒性。其中一项是针对晚期NSCLC患者的随机对照研究，计划入组60例病人，将在明年6月完成。研究中使用的PD-1为默沙东的Keytruda。
中山大学也申请过类似组合的研究，在一项编号为NCT02886897的2期临床研究中，50例难治性实体瘤患者将接受树突状细胞和细胞因子诱导的杀伤细胞（D-CIK）联合PD-1的治疗方案，这些瘤种包括肝细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌、结直肠癌、非小细胞肺癌和乳腺癌等。这项研究计划在今年下半年完成，预计研究结果很快将得到公示。另外，中山大学还申请了该组合应用到晚期肾癌患者中的临床研究。
恒瑞医药在此组合中也有探索。在一项编号为NCT03171220的研究中，恒瑞医药将其PD-1与新抗原反应性T细胞（NRTs）联合用于晚期难治性实体瘤患者。该研究已在2017年启动，计划在明年底完成。
此外，PD-1联合CAR-T、溶瘤病毒等组合的探索也很有可能开启癌症治疗的新篇章，不过医药观澜未能搜索到国内这种探索在ClinicalTrials上的登记信息。
PD-1联合CTLA-4
最早进行这一组合探索的是同时拥有PD-1和CTLA-4两种靶点药物的百时美施贵宝公司（BMS）。在一项名为CheckMate 067的3期临床研究中，该组合取得了亮眼的结果：相比CTLA-4、PD-1单药治疗，联合这两种药物治疗晚期黑色素瘤患者的死亡风险分别下降了46%和35%。
目前，国内有恒瑞医药、百济神州等正在布局这一组合。在一项编号为NCT03527251的试验中，中山大学对PD-1联合CTLA-4在NSCLC患者中展开了研究。其中PD-1使用的是恒瑞医药的卡瑞利珠单抗，CTLA-4则选择了BMS的伊匹单抗（Ipilimumab）。这是一项开始于去年5月的1期临床研究，计划招募10名受试者，预计将会在今年12月底完成研究。
不久前，百济神州与BioAtla就有条件激活的CTLA-4抑制剂达成合作协议，其中一项合作内容便是测试CTLA-4与百济神州PD-1的联合疗法。目前，尚未查询到更新的相关进展。
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去年，FDA批准了PD-1联合CTLA-4用于晚期恶性黑色素瘤的一线治疗。另有研究显示该组合在非小细胞肺癌和晚期肾癌中也取得不错的成绩。国际上也有其它公司跃跃欲试，如2017年底Agenus启动了CTLA-4和PD-1组合疗法的临床试验，用于治疗晚期实体瘤患者。
PD-1的其他联合
一些另辟蹊径的联合疗法值得关注。比如百奥泰生物科技有限公司（Bio-Thera Solutions）利用其开发的PD-1产品（研发代码BAT1306）与Cox抑制剂阿司匹林联合用于结直肠癌的治疗中。这是一项单臂2期临床研究，计划入组54例受试者，并将在今年底完成研究。
在一项由浙江大学医学院附属第二医院开展的2期临床研究中，评估了聚天冬氨酸-聚胞苷酸（PolyIC）和PD-1联合治疗无法切除的肝细胞癌患者的安全性和有效性。此外，恒瑞医药还将其PD-1与表阿霉素联合用于一线治疗失败的广泛期小细胞肺癌。
除此之外，联合疗法的尝试也正在往不同维度拓展，除了扩大到不同的癌种上，三联治疗的做法也已经在国内出现。比如：
PD-1＋D-CIK＋阿西替尼的组合被应用到转移性肾细胞癌患者中；
PD-1＋阿帕替尼＋化疗的组合被应用到晚期食管鳞状细胞癌患者中；
PD-1＋BP102（Avastin生物类似药）和XELOX（奥沙利铂加卡培他滨）的组合被应用到转移性结直肠癌患者中；
PD-1＋DC-CIK＋热疗（Thermotron RF-8EX）的组合被应用到晚期恶性间皮瘤患者中；
PD-1＋SHR3162（PARP抑制剂）＋SHR7390（MEKi）的组合被应用到晚期实体瘤患者中；
PD-1＋化疗（IMRT或VMAT）＋阿帕替尼的组合被应用到食管癌患者中。
我们很高兴看到国内有一大批创新药企业、学术和医疗机构在肿瘤免疫联合疗法领域的不断探索，期待这些正在开展的研究能够尽快实现临床上的突破，早日会患者带来新的治疗选择。同时业内比较关注的问题在于，并非所有组合都能够达到1+1>2的效果，联合用药可能带来的副作用增加也是不能忽视的问题。
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