“我迟早会死于癌症，和我的家人一样。”
“虽然现在还是健康的, 但是我已经完全预料到，我会很早死于癌症。”
“我的爷爷死于癌症，他的10个孩子中也有6人死于癌症。”
“我的家族，一定是遭受了诅咒！”
1.
这是1895年，女裁缝师葛宝琳(Pauline Gross)对她的雇主，美国病理学家吴爱哲(Aldred Scott Warthin)诉说的悲痛境遇。因着家族的不幸，她恐惧着厄运会降临在自己身上而又无能为力，终日郁郁寡欢。
葛宝琳的爷爷1796年出生在德国，1831年移民到美国，在60岁时死于肠癌。老爷子有5个儿子和5个女儿，其中4个儿子和2个女儿死于癌症。老爷子的孙辈共计70人，其中33人死于癌症。而且，这个家族的癌症并非随机发生，而是有一定规律：集中在结肠、胃、子宫和卵巢。
葛宝琳担心的事情最终发生了。46岁，子宫内膜癌夺走了她年轻的生命。
葛宝琳的爷爷，中间男子。1856年死于癌症，享年仅60岁。跨越世纪的图像，像素有点渣，请见谅。
2.
眼见着葛宝琳的悲剧如同预言一般实现，吴爱哲备感震惊。
吴爱哲于1893年在密歇根大学医学院获得博士学位，是一位受过专业训练的病理学家。他敏锐地察觉到，这可能是一种家族遗传性疾病。抱着对这个家族的十分同情，他开始着手追踪。
吴爱哲发现，葛宝琳的直系兄弟姐妹包括10名成员，其中有2例子宫癌，2例胃癌和1例腹部肿瘤，这5名癌症患者的后代也患有多种癌症。在没有患有癌症的家庭中，则没有一个后代患上过癌症。 据此，吴爱哲得出初步的结论：至少在这种情况下，家族性的癌症易感性是存在的。他将这个家族称为“G家族”，发表了相关论文。
吴爱哲早期所绘的“G家族”谱系，于1913年发表在Arch Int Med杂志上。可以看到癌症患者们的年龄都相当年轻，不过四十出头而已。先代成员的发病部位集中在胃和子宫。
在吴爱哲的论文中还报道，在1895至1912年期间，他在密歇根大学的实验室中发现了3600例肿瘤，其中1600例为癌，其中“约15%”有癌症家族史。1925年，吴爱哲发表了关于“G家族”的进一步研究：在146名家族成员中，约32%患有癌症，发病中位年龄为37.9岁；家族的癌症易感性确实存在，尤其对于胃肠道和子宫的癌症；该家族的3名年轻成员患有阑尾炎，但在手术中发现患有晚期癌症，提示这些家族性癌症中的肠癌倾向于发生在近端结肠……
1931年，吴爱哲去世了，他的同事继续了他的工作。1936年，他们发表了更进一步的追踪研究，发现随着追踪时间的延长，连续几代人的癌症发病率逐渐下降，平均因癌症死亡年龄升至48.3岁。
从1937年开始，这个故事被暂时地淡忘，直到25年后......
3.
时光穿梭到1962年，美国内科住院医师林奇（Henry T. Lynch）接诊了一名过度饮酒的男子，男子正从酒精所致的震颤性谵妄中恢复过来。
当年林奇做住院医时所在的内布拉斯加大学医学中心，现今已是风景如画的现代化医学中心。不知当年景象留到如今有几分？
“我酗酒不是没有原因的，”男子向林奇医生吐露了心声，“因为我迟早会患上结肠癌，然后死于它，就像我家里的每个人一样。”
此后不久，这名男子被诊断出肾上腺皮质癌，年仅44岁。
和数十年前的吴爱哲一样，林奇也敏锐地意识到这可能是一种家族性遗传疾病。起初，林奇怀疑这是“家族性腺瘤性息肉病”(Familial Adenomatous Polyposis
, FAP)。在当时，许多临床医生和遗传学家相信，所有的遗传性结直肠癌疾病，都和息肉相关，比如说FAP。
FAP的一大临床特征：肠道中会长出成百上千的息肉。FAP是由于APC基因突变造成的。突变携带者终身的结直肠癌发病风险为接近100%。
然而，随着调查的展开，林奇和团队发现，这名男子家族中的结直肠癌患者并没有多发性结肠息肉。也就是说，这个家族的疾病不是FAP。
同时，由于家族成员们和林奇的团队配合得非常好，团队也得知了更多的事实：患癌的家族成员为数不少，很多涉及结肠，而且通常在早年就发病；相当多的家族成员患有多种原发性癌症；在女性成员当中，结直肠癌的发生通常也伴随着子宫内膜癌和卵巢癌的发生……这些是先前的文献从未报道过的。
林奇意识到，他们正在调查的，是一种新的遗传性癌症综合征。
这名男子的家系不是林奇观察到的唯一一个有癌症遗传的家系。1966-1967年，林奇详细报道了几个家庭，在Arch Intern Med.等医学杂志上发表了数篇文章。
1966年，林奇在Arch Intern Med.上报道的一个患者家系图谱
4.
随着对癌症家系的不断调查，林奇最终知道了吴爱哲的“G家族”。他接过前人的接力棒，继续对这个家族的追踪。为了收集更详尽的病例资料，林奇安排了“G家族”在密歇根州的家庭聚会，通过详细的医学遗传调查，获得了超过650名家族成员的数据（其中95人已发生癌症）。1971年，林奇发表了对“G家族”回访的研究文章。同数十年前一样，这个家族癌症患者成员的后代，依然面临着在早年就发生癌症的风险。
林奇认识到了这是一种常染色体显性遗传的疾病，并在文章中使用“癌症家族综合征”（Cancer Family Syndrome）一词来描述。然而，林奇的观点遭到了质疑：当时人们认为癌症的发生主要和环境相关，这样家族性的癌症是由于类似的致癌物暴露所致。很少人认同这与遗传相关。这个词没有被当时的医学界广泛接受。
在当时人们对遗传学的认知水平下，这种质疑是合理的。即便放到今天，因为暴露于类似的致癌物而聚集发生的癌症也屡见不鲜。
我国台湾省同胞喜嚼槟榔而导致口腔癌高发。当地卫生机构邀请受害于槟榔的口腔癌术后人士为戒槟榔宣传，直言“十个口腔癌，九个嚼槟榔”。
比如我国湖南省口腔癌高发，与当地民众喜嚼槟榔相关，台湾省也是如此。槟榔中含大量生物碱，作用于口腔黏膜后会导致口腔黏膜纤维化，长久嚼食，大大增加患口腔癌的风险。不过这是后话。
1984年，医学博士柏理察(C.Richard Boland)已认识到同样的疾病，但他发现有些家族会发生多种癌症，而有些家族只发生结直肠癌。于是柏理察创造了术语“林奇综合征I”（Lynch Syndrome I）和“林奇综合征II”（Lynch Syndrome II）来区分只发生肠癌的家族和发生多种癌症的家族。尽管现在林奇综合征已经不再分I/II型了，这却是”林奇综合征“这个名字第一次登上历史舞台。
柏理察博士。柏理察博士本人亦具有癌症家族史。他的父亲于26岁被诊断出结肠癌，祖父在27岁时患上结肠癌并在46岁死于直肠癌。他父亲家里的13个兄弟姐妹中，有10人患有癌症。柏理察博士坦言：“我有动力去弄清楚发生了什么。我有一种迫切感，需要尽早做一些有价值的事情，因为我认为我可能不会活过30岁。”实际上，柏理察博士如今已经到了古稀之年，并仍热心于遗传性肿瘤领域。
从20世纪60年代到90年代，人们对林奇综合征的了解进展缓慢。临床表型上，人们制定了诊断林奇综合征的标准，而在研究它的发生机制上却难有突破。这一切均是受限于当时的技术。但很快，谜团就会解开了......
5.
来到21世纪，随着分子生物学技术的发展，困扰“G家族”跨越世纪的癌症疑云终于破散。
利用基因检测的手段，林奇团队鉴定出“G家族”的致病变异发生在MSH2基因。2005年，这项研究成果发表在顶级医学期刊JAMA上。自1913年首次报道至2005年，“G家族”共有929名后裔，其中85名发生了结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、脑癌、卵巢癌等癌症。
若林奇综合征患者与一健康人结婚，则生育出来的孩子只有50%几率会遗传此病，另外50%的几率是健康而不受影响。无论该患者是男是女，皆是如此。这种遗传模式称为“常染色体显性遗传”，解释了为何“G家族”后代的发病患者逐渐减少。
与林奇综合征相关的基因并非只有MSH2基因一个，实际上总共有5个，分别是MLH1, MSH2, MSH6, PMS2和EPCAM.
为什么这些基因的变异会导致一个家族的人都有早年发生癌症的风险呢？原来，MLH1,MSH2,MSH6和PMS2是错配修复基因，它们编码的蛋白质负责纠正DNA复制中产生的错误（包括碱基替换和小的插入缺失），当这些基因发生致病变异时，这些充当“修理工”角色的蛋白质就无法正常工作。DNA的错误不能被修复，越积累越多，最终导致了癌症的发生。
而第5个基因EPCAM，虽然不是错配修复基因，但它的致病变异同样可以导致MSH2基因编码的蛋白无法正常工作。
DNA的复制过程并不是完美的，产生错误是正常的。只要能修复过来就没啥大问题。就像我们人也会犯错一样，知错能改善莫大焉。
6.
如今，我们对林奇综合征的筛查诊断已经有一套完整的流程。基因检测逐渐成为了林奇综合征诊断的最有效的手段。像“G家族”这样的家庭，不必再如百年前一般，笼罩在癌症愁云下。
要知道，林奇综合征并非多么罕见的疾病。据估计，每300人中就有1人携带林奇综合征相关变异，即人群中的比例约为0.33%。按照全球人口60亿估算，即有约2000万人受其影响。所幸，如今，我们有了更丰富的手段与之对抗。
前人栽了树，后人才有得乘凉。享受科技的今天，不能忘记前辈们进行了多少艰辛的工作，才让今天的我们不必再恐惧。让我们记住大力推动人们对于遗传性肿瘤认识的这两位科学家：
吴爱哲，Aldred Scott Warthin，（1866-1931）。他是历史上第一位报道林奇综合征的科学家。
林奇，Henry T. Lynch，（1928-）。大力推动了人们对于遗传性肿瘤的进展，被誉为遗传性肿瘤之父。
林奇至今仍在继续遗传性肿瘤的研究，即使已是91岁高龄。就在三天前，4月9号，林奇和他的团队刚刚在著名医学期刊Cancer Research上又发表了一篇研究，关于CDKN2A基因和FAMMM综合征家庭。他或许不能治愈癌症，但他在用尽余生的力量，帮助更多家庭摆脱癌症的困扰。
愿我们也可以帮助更多人，用知识的力量驱散阴霾
参考资料：
[1]Steven Monroe Lipkin, Jon Luoma. The Age of Genomes: Tales from the Front Lines of Genetic Medicine
[2]C. Richard Boland, M.D. and Henry T. Lynch, M.D. The History of Lynch Syndrome. PMID: 23546821
[3]Hauser IJ, Weller CV. A further report on the cancer family of Warthin. American Journal of Cancer. 1936;27:434–449.
[4]Henry T. Lynch and Jane F. Lynch. Lynch syndrome: History and current status. Disease Markers 20 (2004) 181–198
[5]Lynch HT, Shaw MW, Magnuson CW, Larsen AL, Krush AJ. Hereditary factors in cancer. Study of two large midwestern kindreds. Arch Intern Med. 1966;117(2):206–212.
[6]Lynch HT, Krush AJ. Cancer family “G” revisited: 1895-1970. Cancer. 1971;27(6):1505–1511.
[7]J.A.Douglas et al. History and Molecular Genetics of Lynch Syndrome in Family GA Century LaterJAMA. 2005;294(17):2195-2202.
[8]Clement Richard Boland, Jr., MD: a conversation with the editor.Proc (Bayl Univ Med Cent). 2004 Oct; 17(4): 444–461.
[9]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal Version 1.2018
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