急性髓细胞白血病的新药治疗

文 / 肿瘤医学论坛精华荟
2019-04-08 13:20

作者:金洁

单位:浙江大学附属第一医院血液科

急性髓系白血病(AML)是成人最常见的血液系统恶性肿瘤,具有高度异质性。随着二代测序技术的推广应用,发现绝大部分AML患者至少具有一种基因突变,许多突变基因不仅成为AML的预后判断因素,也可作为AML的治疗靶点。近年来,靶向药物在AML领域的突破值得关注,包括FLT3抑制剂、B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂和异柠檬酸脱氢酶1、2(IDH1/2)抑制剂等在内的多种药物单药及联合应用极具发展前景、令人期待。

急性髓细胞白血病的新药治疗

1.小分子靶向药物

分子靶向药物单独或与传统化疗药物联合成为白血病治疗的新方向

1.1 FLT3酪氨酸激酶抑制剂

约20%的AML患者合并FLT3突变,正常染色体核型的AML患者中FLT3突变的比例高达近1/3。目前已开发了不少FLT3酪氨酸激酶抑制剂,其中被FDA和欧盟批准用于AML治疗的是米朵妥林。该药的临床研究(RATIFY)历时10年,共纳入3277例患者进行了FLT3突变筛查,结果FLT3-ITD或TKD阳性的AML患者共717例符合入组,随机分为米朵妥林联合DA方案与安慰剂联合DA方案两组,结果显示,米朵妥林组4年总生存率(OS)明显高于安慰剂组(51.4%:44.3%,HR 0.78,P=0.009)。该结果确立了米朵妥林在FLT3阳性AML中的治疗地位,这也是FDA批准该药的主要依据。目前FLT3-ITD和FLT3-TKD突变已经作为初发AML的常规筛查,如果阳性可以在联合化疗方案中加入米朵妥林。奎扎替尼是二代FLT3激酶抑制剂,临床试验显示奎扎替尼治疗复发/难治AML取得较好的疗效,总完全缓解(CR)率达44%,其中1/3的患者成功桥接到干细胞移植。一项Ⅱ期临床研究采用奎扎替尼单药治疗伴FLT3突变的老年AML患者,获得57%的总体CR率。目前奎扎替尼联合标准化疗方案的临床研究正在进行中,有望成为合并FLT3突变的AML患者的较好选择。除此之外,其他新的特异性FLT3抑制剂单药或联合治疗均在临床试验进行阶段,相信会给FLT3阳性AML患者带来福音。

1.2 IDH1/2

IDH1/2是催化异柠檬酸氧化生成α酮戊二酸(α-KG)的关键代谢酶,2009年在AML中首先发现。IDH突变导致酶活性受影响,不能催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-KG,导致癌性代谢物2-羟基戊二酸(2-HG)聚集。2-HG可竞争性抑制α-KG,从而抑制TET2的活性,导致表观遗传学异常以及细胞分化阻滞。约15%~20%的初诊AML患者存在IDH1/2突变,老年AML患者更加常见。靶向抑制剂Ivosidenib(IDH1抑制剂)和Enasidenib(IDH2抑制剂)分别对IDH1与IDH2突变AML具有治疗作用。

1.2.1 Enasidenib

Enasidenib是一种口服的靶向IDH2突变选择性抑制剂,对R140Q和R172K均有抑制作用,也是首个IDH突变抑制剂。于2017年8月被FDA批准,主要基于一项针对IDH2突变患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验,其结果提示口服Enasidenib单药使复发难治的IDH2突变AML患者CR率达19.6%,总有效率高达38.8%,首次缓解中位时间1.9个月,中位OS为8.8个月,R140突变与R172突变患者疗效相似。患者治疗后的CR率与体内2-HG减少程度相关。Enasidenib治疗相关的3/4级的毒副作用包括高胆红素血症(占10%)、血小板减少(占7%)和IDH分化综合征(占6%)。其他常见不良反应还包括恶心、腹泻、乏力、食欲减退等,主要为1/2级。需要特别注意的是分化综合征,一般服药后数天出现,最迟在治疗5个月时亦有报道,当观察到非感染性的白细胞快速升高时,医生需要有足够的警觉性,尽早给予患者糖皮质激素和羟基脲治疗。

1.2.2 Ivosidenib

Ivosidenib(AG-120)是IDH1抑制剂,Ivosidenib单药在复发难治伴IDH1突变的AML中显示了很好的疗效。125例患者口服500MGIvosidenib,结果CR率为21.6%,CRH为8.8%,总有效率(CR+CRH)为30.4%。有效患者的中位持续有效时间为8.2个月,CR患者中位持续缓解时间为9.3个月,所有患者均出现不良反应,其中3/4级的不良反应包括贫血(占20.1%)、中性粒细胞减少伴发热(占29.1%)、QT延长(占10.1%)。IDH分化综合征发生率为9.6%(均<4级)。

目前,Ivosidenib和Enasidenib与标准化疗联合治疗IDH1/2突变的初发AML的临床研究正在进行,初步显示疗效显著。Ivosidenib与标准化疗联合治疗IDH1突变的初发AML患者CR+CRI/CRP为91%;Enasidenib与标准化疗联合治疗IDH2突变AML患者,CR+CRI/CRP为67%。此外,Ivosidenib和Enasidenib联合低强度药物如小剂量阿糖胞苷、地西他滨、阿扎胞苷的临床试验正在进行,相信会有令人满意的结果。

1.3 BCL-2抑制剂

BCL-2是BCL-2蛋白家族的一员,通过线粒体膜通透性的改变参与细胞凋亡的调控,AML在内的多种血液恶性肿瘤的共同机制是BCL-2蛋白过度表达,导致抗凋亡通路异常,选择性抑制BCL-2可导致AML细胞的死亡。维奈妥拉Venetoclax(VEN,ABT199)是一种选择性、强效、口服的小分子BCL-2抑制剂。其在慢性淋巴细胞性白血病中被发现具有显著的活性,而最初被FDA批准用于携带有17P缺失的复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病的单药治疗。最近,因VEN联合低剂量阿糖胞苷或去甲基化药物(HMA,阿扎胞苷或地西他滨)在老年AML的治疗中取得了令人振奋的结果,于2018年11月被FDA快速批准用于不耐受化疗的初发老年AML患者。最新临床数据显示,在初发老年白血病中,VEN联合低剂量阿糖胞苷的CR/CRI率为62%,而Venetoclax联合HMA的CR/CRI率更高达73%。在VEN(400mg或800mg)联合HMA临床试验中,共入组145例老年初发白血病患者,中位年龄为74岁,其中49%患者具有不良预后的细胞遗传学。所有患者(所有剂量)CR+CRI率达67%,在VEN400mg+HMA队列中CR+CRI率为73%,其中NPM1突变组CR+CRI率最高91%,其次分别为IDH1/IDH2突变组72%,FLT3突变组71%,TP53突变组最低47%。总体CR/CRI率平均反应持续时间为11.3个月,中位生存时间为17.5个月,第1次反应的中位时间为1.2个月,最佳反应时间为2.1个月。多参数流式细胞术评估显示,29%的患者MRD阴性。所有患者没有发生肿瘤溶解,3级及以上不良事件包括发热性中性粒细胞减少症(43%)、血小板减少症(24%)、菌血症(8%)和肺炎(13%)。

VEN联合HMA治疗复发/难治性白血病(R/R-AML)的疗效也相当不错,目前公布数据主要来自2项回顾性分析:来自美国CITYOFHOPE的数据显示,35例R/R-AML患者,其中33例VEN+地西他滨,2例VEN+阿扎胞苷,结果显示总有效率为64%,17例(48.6%)患者达CR/CRI;另一项来自MDANDERSON癌症中心,39例R/R-AML患者接受VEN+HMA,26%患者达CR/CRI。目前正在进行一项比较VEN+阿扎胞苷和VEN+安慰剂疗效的随机、双盲、Ⅲ期临床试验(NCT02993523),期待有令人鼓舞的临床结果。

2.CD33单抗

Gemtuzumab Ozogamicin(GO),吉妥珠单抗与抗原CD33特异性结合后可被髓细胞“内化”,在髓细胞的溶酶体内通过水解作用释放刺孢霉素。刺孢霉素导致DNA双链断裂,诱导细胞死亡。吉妥珠单抗起初获得了美国FDA的加快批准用于治疗首次复发的,不适合接受强烈化疗的CD33阳性的AML患者。但西南肿瘤研究组的研究显示,吉妥珠单抗联合标准化疗增加年轻AML患者的早期死亡。这一研究结果导致吉妥珠单抗被召回。之后的研究则主要集中于吉妥珠单抗联合化疗对老年AML患者的疗效。标准剂量的化疗联合吉妥珠单抗(5mg,每疗程第1天)可能降低老年AML患者复发率从而改善生存。一项Ⅲ期临床研究采用GO(3mg/m2,第1,4,7天)联合标准DA方案(柔红霉素60mg/m2)治疗70岁以上老年AML患者。与DA方案治疗组比较,GO联合DA方案组2年无事件生存率达41.4%。小剂量阿糖胞苷联合吉妥珠单抗(3mg/m2,每疗程第1天)可明显提高老年AML患者的缓解率,但未能改善长期生存。吉妥珠单抗治疗未能改善继发AML或伴不良预后核型的老年AML患者的预后。目前,吉妥珠单抗用于维持治疗尚缺乏临床数据的支持。

3.CPX-351

CPX-351是阿糖胞苷与柔红霉素混合的脂质体,按4:1的配比制成。目前报道的309例60~75岁AML患者使用CPX-351治疗的3期临床试验,对照组为DA方案,柔红霉素的剂量为60MG/M2,D1~3,阿糖胞苷剂量为100mg/m2,D1~7;治疗组使用100单位的CPX-351,D1,3,5,100单位的CPX-351相当于100mg阿糖胞苷和44mg柔红霉素,结果发现治疗组CR+CRI率为47.7%,对照组为33.3%,OS也是获益的,此外,60天的死亡率由对照组的21.2%下降至13.7%,其他不良反应相当。

新的靶向药物为AML的治疗带来了新的选择与希望。除了BCL-2抑制剂的应用不需要依据靶点突变结果,现有很多药物如FLT3抑制剂、IDH抑制剂、剪接体突变抑制剂、RUNX1抑制剂都需要依据一代、二代测序或多重基因表达谱分析的结果来选择。目前这些检测耗时较长,尚有待改进。另外,新的靶向药物是单药还是与化疗联用,达到缓解后是继续维持还是桥接移植,长期应用不良反应如何,这些问题都是值得关注和探索。

AML是一异质性肿瘤,治疗应个体化,除了年龄、细胞数量、细胞遗传学异常、前驱是否有骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤等疾病外,还应依据患者的基因检测结果来进行精准分层,细化治疗方案。对于部分具有靶点的患者,将来或许可以考虑2种靶向药物联合,如Ivosidenib和Enasidenib与BCL-2抑制剂联合,实现去化疗治疗。

来源:临床血液学杂志2019年第32卷第3期

肿瘤医学论坛综合整理