因果关系得到证实：肠道微生物可以刺激免疫系统对抗癌症

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近些年，关于免疫检查点调控的生物医药研发越来越火爆。去年，首个免疫检查点抑制剂已在中国获批上市。它的出现是癌症免疫治疗的一个重大突破。它释放了人体免疫系统的“刹车”，从而对肿瘤发动一场有效的攻击。然而，这些疗法并非对所有人都有效，且经常伴有严重的副作用。因此，基于对免疫检查点抑制剂的潜在反应对患者进行分层可以使癌症治疗更加个性化。在了解抗肿瘤免疫调节（免疫系统对抗肿瘤）的过程中，研究人员发现了肠道微生物组的重要性。然而，潜在的分子机制仍然没有明确。

现在，一项由Sanford Burnham Prebys医学研究所主导、40多名科学家和三家医院参与的全球性合作已经证明，肠道微生物组和免疫系统的抗肿瘤能力之间存在因果关系。科学家们确定了包含11种菌株的“鸡尾酒”疗法，它能激活免疫系统并延缓小鼠黑色素瘤的生长。该研究还指出了未折叠蛋白反应(UPR)的作用，这是一种维持蛋白质健康(稳态)的细胞信号通路。在对免疫检查点治疗有反应的黑色素瘤患者中观察到UPR降低，这表明UPR可以作为将患者分层的潜在标志物。这项研究已发表在4月2日的《Nature Communications》上。

美国芝加哥大学医学院的癌症免疫治疗教授Thomas Gajewski博士说：“免疫疗法延长了很多癌症患者的生命。然而，我们现在看到的这些令人难以置信的效果仅仅是冰山一角。通过研究对治疗反应与耐药性机制，我们最终可以扩大受益于免疫疗法的患者数量。这项研究为实现这一目标迈出了重要的一步。研究人员已将UPR确定为肠道微生物组与抗肿瘤免疫之间的重要联系。鉴于先前的研究表明宿主微生物组在检查点阻断免疫治疗的疗效中起着因果作用，因此，这项新发现的机制有助于选择对治疗见效的患者，并帮助开发新型疗法。”

根据美国癌症协会的说法，尽管免疫检查点疗法显著提高患者的存活率，但转移性黑色素瘤仍然是最致命的皮肤癌。即使被用作联合疗法的一部分，免疫检查点抑制剂也只对一半的患者有效，而这些见效的患者也可能会出现自身免疫相关的副作用以及有限的持久性（患者对治疗有反应的时间长度）等情况，有时患者还会对治疗产生耐药性。越来越多的证据支持肠道微生物组在有效免疫治疗中的作用：抗生素和特定益生菌能降低治疗效果，而某些细菌菌株则会增强疗效。该研究为这些观察结果提供了新的线索。

研究通讯作者、Sanford Burnham Prebys医学研究所教授Ze'ev Ronai博士说：“我们的研究建立了微生物组和抗肿瘤免疫疗法之间的正式联系，并指出了UPR在这一过程中的作用，以及解答了该领域长期存在的一个问题。这些结果还确定了一系列可以开启抗肿瘤免疫力的细菌菌株，以及可用于将黑色素瘤患者进行分层的生物标志物，从而选择合适的检查点抑制剂来进行治疗。”

Ze'ev Ronai

"无聊的"的小鼠带来令人兴奋的结果

Ronai将实验室的大部分精力都投入到理解癌症如何响应压力以及对治疗产生的耐药性。作为这项研究的一部分，他和他的团队正在研究一种缺乏环指蛋白5 (RNF5)基因的小鼠模型，RNF5是一种泛素连接酶，可以帮助清除不适当折叠或受损的蛋白质。虽然这些分子特征对于当前的研究至关重要，但是小鼠并没有表现出该疾病的任何外在特征。

图片来源：《Nature Communications》

Ronai说：“因为这些小鼠没有明显的表型，所以我们称它们为‘无聊的小鼠’。”

然而，当这些缺乏RNF5的小鼠拥有完整的免疫系统和肠道微生物组时，它们就能抑制黑色素瘤的生长；而用抗生素鸡尾酒作用于小鼠，或将它们与普通野生同伴共同喂养，就会使抗肿瘤免疫力表型消失，并因此消除了肿瘤排斥。这表明肠道微生物组在抗肿瘤免疫中的重要作用。通过绘制参与这一过程的免疫组分，研究人员揭示出肠道环境中的几个免疫系统组分，包括toll样受体和特定的树突细胞。UPR的降低在免疫和肠上皮细胞中普遍存在，这足以激活免疫细胞；而UPR信号的降低也与小鼠肠道微生物组的改变有关。

科学家们利用先进的生物信息学技术识别出缺乏RNF5小鼠肠道中富含的11种菌株。将这11种菌株植入到肠道无菌的小鼠体内，可诱导抗肿瘤免疫反应，减缓肿瘤生长。

为了证实这些结果与人类疾病有关，科学家们从三组转移性黑色素瘤患者中获得了组织样本。这些患者随后接受了检查点抑制剂治疗。事实上，UPR组分(sXBP1, ATF4 和BiP)的表达降低与对治疗的反应性相关。这表明在选择应接受免疫检查点治疗的患者时，存在潜在的预测性生物标志物。

接下来，科学家们计划确定细菌产生的减缓肿瘤生长的物质，然后对这些代谢产物进行测试，以确定它们增强抗肿瘤免疫的能力，同时也可以确定用于富集黑色素瘤患者肠道中的益生元。

Ronai说：“我们相信，这项研究适用于另一个有关抗肿瘤免疫和自身免疫平衡的基本问题。因为缺乏RNF5的小鼠也容易发生肠道炎症，这是某些免疫检查点疗法的副作用，我们可以利用这个强大的模型来研究如何在自身免疫和抗肿瘤免疫之间取得平衡，这可以帮助更多的患者从这些非凡的疗法中受益。”

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