从癌症免疫领域九大合作项目看免疫疗法的研发方向
癌症免疫疗法是癌症治疗领域中发展最为迅速的领域。免疫检查点抑制剂疗法和CAR-T疗法的出现为癌症的治疗模式带来了革命性的变革。然而，进一步扩展癌症免疫疗法的应用范围需要让这些治疗模式更为安全有效并且能够让更多患者使用。为此，医药公司也在进行多项合作，从不同角度提高癌症免疫疗法的应用范围。今天药明康德微信团队将和读者分享近年来癌症免疫疗法领域的九大合作项目体现出的免疫疗法研发趋势。
基于免疫检查点抑制剂的免疫组合疗法
免疫检查点抑制剂作为单药疗法，已经在多种癌症种类中表现出显著疗效。然而，仍然有很多患者对免疫检查点抑制剂没有响应。解决这一局限的方法之一是使用基于免疫检查点抑制剂的组合疗法。免疫检查点抑制剂可以与化疗、靶向疗法、其它免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法构成组合疗法。下面的两项合作就是这一策略的范例。
德国默克（Merck KGaA）和辉瑞（Pfizer）
2014年11月，德国默克和辉瑞达成协议，共同开发和推广名为Bavencio（avelumab）的PD-L1免疫检查点抑制剂。在2017年，这款免疫检查点抑制剂获得FDA批准上市，用于治疗转移性尿路上皮癌和默克尔细胞癌（MCC）。同年，FDA授予Bavencio突破性疗法认定，用于与辉瑞的Inlyta（axitinib）联用，一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者。
2019年2月发表在《新英格兰医学杂志》上的JAVELIN Renal 101关键性3期临床试验结果表明，这一组合疗法与sunitinib相比，能够显著提高患者的无进展生存期（13.8个月比8.4个月，p<0.001），而且疗效与肿瘤的PD-L1表达水平无关。同时，Bevencio+Inlyta组合疗法的客观缓解率达到了对照组的两倍（51.4%比25.7%）。FDA在今年2月已经接受了为这一组合疗法递交的监管申请，并且授予其优先审评资格。
辉瑞和德国默克还在进行多项临床试验，检验Bavencio与两家公司药物管线中其它抗癌疗法联用的效果。
默沙东（Merck）和卫材（Eisai）
默沙东与卫材在2018年三月达成合作，共同拓展Lenvima（lenvatinib）的适用症范围，并且探索它与默沙东的Keytruda联用治疗一系列癌症类型的效果。Lenvima是一款口服酪氨酸激酶抑制剂，而Keytruda是重磅抗PD-1疗法。根据协议，两家公司将联合启动新的临床试验，评估Lenvima和Keytruda构成的组合疗法在治疗6种不同癌症（子宫内膜癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、头颈癌、膀胱癌和黑色素瘤）中的效果。
去年6月Lenvima获得FDA批准用于一线治疗无法切除的肝细胞癌患者，成为十年来首款治疗肝癌的新系统疗法。而且，Lenvima和Keytruda的组合已经在多个癌症领域有所斩获。去年8月，这一组合获得FDA授予的突破性疗法认定，治疗部分晚期子宫内膜癌患者。在去年11月，双方公布了这一组合疗法在治疗转移性非小细胞肺癌，黑色素瘤和尿路上皮癌患者的临床试验结果。试验结果支持对这一组合疗法进行进一步的研究。
进一步激活免疫系统的免疫反应
免疫检查点抑制剂不能在所有患者中产生疗效的一个重要原因是，肿瘤可以采用多种手段逃避免疫系统的攻击。而肿瘤微环境中存在的免疫抑制因子是肿瘤抑制免疫细胞功能的重要手段之一。如何将“冷”肿瘤变为“热”肿瘤，在免疫检查点抑制剂之外，如何进一步激活免疫系统的反应和促进效应T细胞的增殖，是业界研究的重要方向。下面2项合作反映了医药公司在这方面的努力。
百时美施贵宝（BMS）和Nektar Therapeutics
百时美施贵宝和Nektar公司在2018年2月达成研发合作协议，共同开发Nektar公司的NKTR-214与BMS的免疫检查点抑制剂nivolumab，以及BMS药物管线中其它抗癌疗法联用，治疗多种癌症类型。
提高免疫检查点抑制剂疗效的一个重要研究方向是如何进一步激活T细胞的免疫反应。Nektar公司的NKTR-214是一种倾向与CD122受体结合的激动剂。CD122是介导IL-2激活免疫系统的重要受体亚基，对效应T细胞的增生至关重要。IL-2信号通路作为人体调控免疫细胞反应的重要通路，近年来广受业界的关注。
目前BMS已经启动两项3期临床试验和两项2期临床试验，检验NKTR-214和nivolumab联用，治疗黑色素瘤，肾细胞癌，以及尿路上皮癌等患者的疗效。
新基和Jounce Therapeutics
Jounce Therapeutics公司是去年诺贝尔生理学或医学奖得主James P. Allison博士联合创建的生物技术公司。新基和Jounce公司在2016年宣布达成合作协议，新基有权获得共同开发和推广Jounce公司主打在研产品JTX-2011的权利，这是一款靶向并激活可诱导T细胞共刺激分子（ICOS）的单克隆抗体。同时新基有权获得多达4项靶向B细胞、调节性T细胞和肿瘤相关性巨噬细胞中靶标的早期研发项目的选择。
Jounce公司开发的JTX-2011目前在治疗实体瘤患者的1/2期临床试验中接受检验。Jounce公司将在下周举行的美国癌症研究协会（AACR）年会上公布试验的最新结果。JTX-2011通过与表达高水平ICOS的CD4+ T细胞结合，能够促进这些效应T细胞的增生和细胞因子的表达，从而增强免疫疗法的抗癌效果。1/2期临床试验的初步结果表明，在接受JTX-2011治疗的患者中，出现缓解的实体瘤患者的外周血中都出现了表达高水平ICOS的CD4+ T细胞。这意味着表达高水平ICOS的CD4+ T细胞是能够预测JTX-2011疗效的生物标志物。
开发“通用型”同种异体CAR-T疗法
限制CAR-T疗法使用范围的一个主要原因是目前获批的CAR-T疗法需要从患者体内获取T细胞进行制造。这一制造工艺不但耗时耗力，而且很多患者可能由于身体或疾病状况无法提供足够的T细胞，导致他们不能接受CAR-T疗法。使用同种异体的CAR-T疗法不但可以提高CAR-T疗法的质量，解决患者无法提供足够T细胞的问题，而且让CAR-T疗法的使用更为便捷。下面是两项在这一研究方向的合作。
Cellectis和Allogene
Allogene Therapeutics和Cellectis之间的合作最初由辉瑞和Cellectis公司在2014年达成。在2018年4月，Allogene与辉瑞达成协议，接管了与Cellectis公司的研发合作。根据协议，Allogene有权获得同种异体CAR-T研发项目（UCART）中针对特定靶标的在研疗法的开发和推广权益。
这一合作中临床进展最快的在研疗法是UCART19，这是一款靶向CD19抗原的同种异体CAR-T疗法。在去年的美国血液学会（ASH）年会上公布的1期临床试验数据表明，在17名复发/难治性急性淋巴性白血病患者中，UCART19达到了82%的完全缓解率。这些患者在接受UCART19治疗之前都接受了包含抗CD52单克隆抗体在内的淋巴细胞清除方案。
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除此之外，今年一月，Allogene宣布FDA批准该公司为第二款CAR-T疗法ALLO-501递交的IND申请。ALLO-501也是一款靶向CD19的同种异体CAR-T疗法，使用了与UCART19不同的制造工艺。该公司计划在今年上半年启动1期临床试验，在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者中检验ALLO-501的安全性和疗效。
这一合作开发的CAR-T疗法还包括靶向BCMA抗原的ALLO-715和靶向Flt3抗原的ALLO-819。ALLO-715的设计中添加了一个关闭细胞功能的开关，在治疗多发性骨髓瘤（MM）和其它表达BCMA抗原的癌症的临床前试验中表现出显著的疗效。Allogene计划在今年为这款CAR-T疗法递交IND申请。ALLO-819是一款同样携带关闭开关的同种异体CAR-T疗法，用于治疗急性骨髓性白血病（AML）。
吉利德科学旗下Kite Pharma和Sangamo Therapeutics
Kite和Sangamo公司在2018年2月达成研发合作协议，使用Sangamo公司的锌指核酸酶基因编辑技术平台来开发新一代细胞疗法，这一合作的重点之一是利用基因编辑手段，制造同种异体的“通用型”CAR-T疗法。
根据吉利德科学在今年2月财报上的信息，该公司计划在今年下半年递交这一合作开发的KITE-037的IND申请。这是一款靶向CD19的同种异体CAR-T疗法。
双特异性和多特异性抗体
双特异性和多特异性抗体正在成为癌症免疫疗法领域的一个新治疗模式。这些抗体的一端可以与肿瘤表面的特异性抗原结合，另一端会与表达在T细胞或者天然杀伤细胞表面的抗原结合，将免疫细胞募集到肿瘤周围起到杀伤肿瘤的作用。这类T细胞或NK细胞接合器可能成为CAR-T疗法的有力竞争对手。除了连接肿瘤和免疫细胞以外，双特异性和多特异性抗体还能够在一个抗体中汇集多种作用方式，提供单克隆抗体无法达到的治疗机会。下面是两个这方面的例子。
葛兰素史克（GSK）和德国默克
葛兰素史克和德国默克在今年2月达成研发协议，共同开发和推广名为M7824的双功能融合蛋白免疫疗法。M7824是一款“first-in-class”同时靶向PD-L1和TGF-β信号通路的创新疗法。它将完全人源化的抗PD-L1受体与人类TGF-β受体II的细胞外蛋白域融合在一起。从而在阻断PD-L1信号通路的同时，起到在同一位置捕捉TGF-β的作用。在晚期肿瘤的肿瘤微环境中TGF-β水平通常较高，它能够抑制T细胞的炎症性和细胞毒性分化，从而降低T细胞的效应功能。
因此，M7824可能通过降低肿瘤微环境的免疫抑制能力，让肿瘤对PD-L1抑制剂的敏感性增加。这款双功能融合蛋白的另一个优势在于，抗PD-L1抗体可以起到靶向递送的作用，让M7824主要在肿瘤微环境中捕捉TGF-β，从而降低了阻断TGF-β信号通路可能带来的毒副作用。
在作为2线疗法治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的临床研究中，M7824在表达高水平PD-L1的NSCLC患者中的客观缓解率（ORR）达到86%。这一表现优于抗PD-1抗体在同类患者中的表现。目前，M7824在2期临床试验中作为一线疗法治疗表达PD-L1的晚期NSCLC患者，其疗效将与抗PD-1抗体pembrolizumab进行比较。在2019年，将有8项与M7824相关的临床研究启动或正在进行中。
罗氏旗下基因泰克（Genentech）和Affimed
基因泰克公司在2018年8月与Affimed达成研发协议，利用Affimed公司的重定向优化细胞杀伤平台（Redirected Optimized Cell Killing, ROCK）技术平台，开发能够将天然杀伤细胞（NK）和T细胞募集到肿瘤细胞附近的双特异性或多特异性抗体。
根据协议，双方将利用ROCK技术平台，发现靶向多种实体瘤和血癌靶标的候选产品。目前这一合作还没有公布任何产品信息，不过今年3月，Affimed宣布它达到了与基因泰克合作协议中的一个临床前里程碑。
让癌症免疫疗法更为安全
癌症免疫疗法虽然可以起到卓越的疗效，但是它也可能引发严重的毒副作用。CAR-T疗法引发的细胞因子释放综合征（CRS）就是治疗过程中最显著的毒副作用之一。为了提高CAR-T疗法的安全性，新一代的CAR-T疗法中加入了能够关闭CAR-T功能的安全开关，从而能够对CAR-T细胞的作用进行进一步调控。本文中提到某些同种异体CAR-T疗法已经采取了这种设计。而在免疫检查点抑制剂方面，类似的研究也在进行，下面就是一个这方面合作的例子。
百时美施贵宝（BMS）和CytomX Therapeutics
百时美施贵宝和CytomX的研发协议最初在2014年达成，在2017年双方扩展了研发协议，使用CytomX的Probody药物开发平台总计开发针对12个靶标的免疫疗法（其中10个为肿瘤学靶标）。
CytomX的Probody技术平台能够设计出独特的抗体类药物，Probody抗体与抗原结合的位点被多肽链挡住，只有在肿瘤微环境中，挡住结合位点的多肽链才会被切除，导致治疗性抗体只会与肿瘤组织中表达的抗原相结合，从而降低了抗体疗法的毒副作用。
CytomX利用这一技术对多种靶向免疫检查点蛋白的单克隆抗体进行改良，改善它们的安全性和耐受性。BMS已经选择了靶向CTLA-4的Probody抗体疗法BMS-986249进行进一步开发，它将在1/2期临床试验中作为单药疗法，或者与BMS的nivolumab联用，治疗晚期或转移性实体瘤患者。CytomX的药物研发管线中还包括靶向PD-1和PD-L1的Probody抗体疗法，以及靶向其它靶标的Probody抗体偶联药物，旨在利用Probody的特性进一步降低这些疗法的毒副作用。
从这些合作中可以看出，无论是提高免疫检查点抑制剂的疗效和安全性，还是扩展CAR-T疗法的应用范围，或是开创创新癌症免疫疗法治疗模式，癌症免疫领域的进展非常迅猛和多样化。我们期待未来的癌症免疫疗法能够更为安全有效，为更多癌症患者造福。
参考资料：
[1] Top 10 Immuno-Oncology Collaborations. Retrieved March 26, 2019, from https://www.genengnews.com/a-lists/top-10-immuno-oncology-collaborations-3/
[2] 10 Immuno-Oncology Deals Worth Talking About. Retrieved March 26, 2019, from https://www.biospace.com/article/10-immuno-oncology-deals-worth-noting/
[3] PIVOTAL PHASE III DATA FOR BAVENCIO® (AVELUMAB) PLUS INLYTA® (AXITINIB) IN ADVANCED RENAL CELL CARCINOMA PUBLISHED IN THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE. Retrieved March 27, 2019, from https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pivotal_phase_iii_data_for_bavencio_avelumab_plus_inlyta_axitinib_in_advanced_renal_cell_carcinoma_published_in_the_new_england_journal_of_medicine
[4] Allogene intends to assume from Pfizer the global strategic collaboration agreement originally formed with Cellectis in 2014. Retrieved March 27, 2019, from http://cellectis.com/en/press/cellectis-and-allogene-therapeutics-intend-to-continue-strategic-cancer-immunotherapy-collaboration-to-accelerate-development-and-commercialization-of-allogeneic-off-the-shelf-car-t-therapies
[5] Allogene Therapeutics and Servier Present Pooled Data from Phase 1 Trials of Allogeneic UCART19 in Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. Retrieved March 27, 2019, from https://www.globenewswire.com/news-release/2018/12/04/1661318/0/en/Allogene-Therapeutics-and-Servier-Present-Pooled-Data-from-Phase-1-Trials-of-Allogeneic-UCART19-in-Relapsed-Refractory-Acute-Lymphoblastic-Leukemia.html
[6] Allogene spells out its interest in Cellectis. Retrieved March 27, 2019, from http://www.evaluate.com/vantage/articles/news/deals/allogene-spells-out-its-interest-cellectis
[7] CytomX Therapeutics Announces Full-Year 2018 Financial Results. Retrieved March 28, 2019, from https://www.apnews.com/f10328ae30ce44d40d5d920a4ec59b80
[8] NEW DATA FROM INVESTIGATIONAL STUDY OF LENVIMA® (LENVATINIB) AND KEYTRUDA® (PEMBROLIZUMAB) COMBINATION IN THREE DIFFERENT TUMOR TYPES PRESENTED AT THE SOCIETY FOR IMMUNOTHERAPY OF CANCER’S 33RD ANNUAL MEETING. Retrieved March 28, 2019, from https://www.eisai.com/news/2018/news201897.html
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