癌症转移，为何“受伤”的总是肝？

癌症转移，尤其是肝转移这样的远处脏器转移，一直是癌症死亡的重要原因。

而不同种类的癌症也有着不同的转移模式，比如乳腺癌，就经常转移到骨、肺、肝和脑;而肺腺癌则偏爱脑、骨、肾上腺和肝。

发现了吗?在各种转移癌中，肝脏可以说是最常“中枪”的器官了，大约有1/3的肿瘤都可以转移至肝脏。为什么会这样呢?

肝脏是人体最大的腺体，同时接受肝动脉和门静脉双重血供，而且消化道脏器的血流均经门静脉回流，血流量十分丰富，这也就有了癌症转移的血流动力学假说。但这并不能解释所有的癌症肝转移。

近日，《自然》杂志上发表了宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心研究人员的一项新研究：在小鼠和人体胰腺中，某些分子可以传播到肝脏并改变其环境，创造出有助于癌细胞侵袭的条件，并提出了肿瘤转移的种子-土壤假说。

在这项研究中，研究小组选用了胰腺导管腺癌(PDAC)的小鼠模型，这是最常见的胰腺癌类型。胰腺癌的致死率非常高，在美国，其诊断后五年生存率仅8%。目前是美国癌症死亡的第三大主要原因。胰腺癌致死率较高的原因之一在于，胰腺癌确诊时通常已经扩散到其他部位，而最常见的部位就是肝脏。

他们发现，几乎所有患胰腺导管腺癌小鼠的肝细胞中，都表现出STAT3激活;而在没有肿瘤的小鼠肝细胞中，只有不到2%的STAT3激活。接着，他们与梅奥诊所(Mayo Clinic Arizona)和宾夕法尼亚大学的其他研究团队合作，证明同样的情况也可以发生在胰腺癌、结肠癌和肺癌患者身上。

图1 来自胰腺的信号能帮助癌症侵入肝脏

在小鼠中，由胰腺肿瘤细胞微环境中的非癌成纤维细胞(结缔组织的主要细胞)分泌的白细胞介素6(IL-6，一种被称为细胞因子的免疫信号分子)，是癌症侵入肝脏的关键驱动因素(见图1)。IL-6通过血液传播到肝脏，并与肝细胞上的受体蛋白结合，并驱动转录因子蛋白STAT3的表达，然后通过磷酸化激活转录因子蛋白STAT3。表达这种活化的STAT3的肝细胞会分泌蛋白质SAA1和SAA2，这两种蛋白充当了癌细胞的“先遣部队”，为癌细胞侵入肝脏做准备。SAA蛋白吸引骨髓细胞，通过分泌抑制杀伤T细胞的细胞因子，来抑制机体的免疫监视反应。

SAA1和SAA2还驱动肝星状细胞(一种储存细胞外基质物质的肝细胞)的活化，创造癌细胞“播种”所需的“土壤”，从而有助于转移性癌细胞的初始定植和生长。一旦形成转移性生态位，胰腺癌细胞就会侵入肝脏，形成肝转移癌。

研究人员发现，在敲除了IL-6的小鼠中，胰腺原发癌没有受影响，不过肝脏中，STAT3的激活减弱了，SAA的表达也下降了。更重要的是，肝脏对转移癌的接受度下降了，而封锁住IL-6的受体也产生了相似的效果。

为了进一步确定肝细胞中STAT3在促进肝转移中的作用，研究人员特异性敲除了小鼠肝细胞中的STAT3。同样没有影响胰腺原发癌，却降低了肝脏对肿瘤转移的接受度，阻止了肝脏SAA的生成。而敲除SAA也同样在不影响原发癌的情况下，减少了肝脏中的转移癌。

该研究还发现，无论是否存在肿瘤，IL-6都会驱动肝脏的变化。这意味着，任何与IL-6水平升高相关的情况，比如肥胖或心血管疾病等，都可能影响肝脏对癌细胞的接受程度。

肝脏转移是癌症死亡的主要原因之一，研究人员指出：该发现证实了靶向肝细胞的治疗，有望防止癌症扩散到肝脏。

原文链接：https://www.haoeyou.com/druginfo/2019032322.html

参考资料：

[1]Cancer most frequently spreads to the liver; here's why. From: https://medicalxpress.com/news/2019-03-cancer-frequently-liver.html.

[2]Molecular envoys pave the way for pancreatic cancer to invade the liver. From: https://www.nature.com/articles/d41586-019-00710-z.