2018诺贝尔医学奖揭晓！全面揭秘癌细胞猎手——癌症免疫疗法！

当地时间10月1日，瑞典皇家科学院公布了万众瞩目的2018年度诺贝尔生理学或医学奖得主，美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）以及日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）共享该荣誉，以表彰其“通过抑制免疫负调节机制，发现了新的癌症治疗方法”的卓越贡献。两位免疫巨擘开启了CTLA-4和PD-1免疫检查点抑制剂在人类肿瘤的成功应用。通过刺激我们免疫系统的能力去抗击癌症，为癌症疗法树立了全新的原理，是人类在与癌症斗争过程中的一个里程碑！

James P Allison 教授（Prize share: 1/2）

本庶佑(Tasuku Honjo) 教授（Prize share: 1/2 ）

来自www.nobelprize.org

James 教授与CTLA-4

James Allison博士现任德克萨斯大学免疫学系教授和主任，德克萨斯大学MD安德森癌症中心免疫治疗平台执行主任，他最大的贡献是发现了CTLA-4受体对T细胞的抑制作用。2014年获生命科学突破奖、唐奖生技医药奖、霍维茨奖、盖尔德纳国际奖、哈维奖、2015年获拉斯克临床医学研究奖。2018年获得奥尔巴尼医学中心“医学和生物医学研究奖”！

CTLA-4蛋白刚被发现的时候，大家都把它当做是众多免疫调节分子之一，没有引起足够的重视。1996年3月，James教授在Science上发表论文，首次证明针对CTLA-4的抗体能够治愈实验小鼠体内的恶性肿瘤。他把这个治疗思路称为检查点阻断（Checkpoint Blockade），但是当时感兴趣的人寥寥无几。接下来的两年时间里，James教授向生物技术公司和大型制药公司推销自己的研究成果，希望有企业能够开发抗体，以阻止人体内相同的细胞目标生长。直到1999年James教授与Medarex 共同研发 CTLA-4 抗体，开发出了全人源化的CTLA-4抗体。2011年，美国FDA批准Yervoy（ipilimumab）用于治疗黑色素瘤，已经帮助医生挽救了无数癌症患者生命，了却了James教授的一桩心事。业余时间，James教授爱好口琴表演，喜欢蓝调摇滚，把自己的乐队起名为Checkpoints乐队，更厉害的是把自己的车牌号取名为TEXAS CTLA-4，毫无疑问，CTLA-4不论在哪里，都是James教授的一生挚爱。

本庶佑教授与PD-1

本庶佑（Honjo Tasuku）教授 图片来自kyotoprize.org

PD-1基因由日本京都大学本庶佑（Honjo Tasuku）教授团队于1992年通过消减杂交技术首次发现，表明PD-1基因是免疫球蛋白超家族中的新基因，该基因的活化可能参与经典的程序性细胞死亡，并认为PD-1基因是细胞死亡的诱导者。研究结果发表于1992年的EMBO Journal第11卷。

本庶佑（Honjo Tasuku）教授现任京都大学客座教授，日本学士院会员，美国国家科学院外籍院士。从1996年到2016年期间，小野制药与本庶佑教授共同申报了8项关于PD-1、PD-L1或PD-L2的专利，成为8项专利的共同拥有者。2014年本庶佑教授在台湾获得唐奖接受采访时，分享了1992年首次发现PD-1基因与nivolumab的批准上市的经历，说到PD-1基因是当时他的一名研究生Dr. Yasumasa Ishida发现的，起初并没有想到PD-1抑制剂会成为治疗肿瘤的药物。直到2002年发现PD-L1表达于多个肿瘤时，预测阻断PD-1通路可能是肿瘤治疗的一个方向。坚定了继续研发的免疫通路抗肿瘤药物的信心，最终于2014年4月把PD-1抑制剂（nivolumab）变成了可用于临床治疗的药物。

免疫系统和癌症

用免疫系统对抗疾病并不是什么新鲜事。在19世纪末期，在美国纽约有一名叫柯里（coley）的外科医生在临床工作中发现一件有意思的事：有个患者左面颊部长了一个鸡蛋大小的肉瘤，虽然手术切除了两次，但仍然在左耳后出现约11公分大小，像葡萄串样的复发肿瘤，并且术后的伤口迟迟不能愈合。更糟糕的是伤口随后发生了严重的丹毒感染（链球菌引起），伴随反复出现高热。此时，医生束手无策，患者非常绝望。但惊奇的事随后发生了，随着一次次高热，肉瘤竟然奇迹般的缩小，直到消退，四个半月后患者痊愈出院。为什么患上丹毒却治愈了肉瘤呢？后来，科学家们发现原来是细菌感染刺激了机体的免疫系统，增强的免疫力而杀灭了肿瘤。这种被称为“柯里毒素”的疗法产生了一定的疗效。虽然因受制于毒副反应、疗效等原因没能发展到今天，但此后便翻开了肿瘤免疫治疗新篇章。

在上世纪60年代，人们发现了一种叫做T细胞的白细胞。从功能上看，它对免疫系统至关重要——自诞生后，我们体内的T细胞就会慢慢发育，并学会识别身体中的异常。

我们的人体由数十亿个细胞构成的，这些细胞含有成千上万种蛋白质，并且像工蜂一样负责细胞的各种功能，这些蛋白质分解成称为肽的小分子，其中一些到达我们细胞的表面，并由称为MHC或HLA的分子递呈，这些呈递在细胞上的肽是独特的。T细胞成熟后通过T细胞受体或TCR连续扫描这些细胞的表面，TCR像条形码扫描机， T细胞的扫描功能就是所谓的免疫监视。如果T细胞识别这些肽是正常的，T细胞就会继续前进扫描其他细胞。

蛋白质是身体的基础构建分子，有时这些蛋白质会被改变或突变，例如吸烟导致突变，使我们的肺细胞产生异常蛋白质，当这些蛋白质被改变后，有时他们会停止正常运作，甚至发生癌变，这些变异的蛋白质同时分解成更小的部分，以肽的形式在癌细胞表面呈现，这些异常肽会被TCR识别为入侵者，T细胞就会被激活，用武器攻击消灭侵入细胞，分泌称为细胞因子的蛋白质和化学物质打孔进入含有入侵有机物的细胞杀死癌细胞。

但有时免疫系统无法完成他的工作，针对癌症的免疫应答可能强度不够或者癌细胞逃避免疫系统，或者癌细胞群可以建立一个针对我们免疫的防御网，癌细胞系统中的这些防御机制可以阻止免疫军队进入。

肿瘤或可以削弱和抑制T细胞，例如肿瘤可以在细胞表面表达攻击分子，绑定T细胞从而抑制T细胞的杀伤活性，这些分子被称为检查点，例如，PD-1和CTLA-4。

肿瘤也可分泌蛋白质因子和抑制T细胞攻击和杀灭癌细胞的细胞因子，也可以把T细胞变成肿瘤的朋友，就像罪犯给警察送礼一样，让它们“高抬贵手”。被“买通”的T细胞失活，被称为调节性T细胞，他们就像是是杀伤性T细胞军队的敌人。

当免疫监视功能由于各种原因被消弱时，无法识别和消灭体内的癌细胞，就容易发生肿瘤；如果机体不具备免疫监视功能，人类的肿瘤发病率会大大的提高。

通过激活人体自身免疫攻击癌症的免疫疗法被誉为是攻克癌症的希望！

在多年的努力下，免疫治疗领域已经在肿瘤治疗领域取得了长足的进步，并在最近几年取得了前所未有的重大突破，免疫疗法被誉为是医疗史上最重要的革命之一。

肿瘤免疫治疗在《科学》杂志2013年十大科学突破中位居首位。2016年~2017年，肿瘤免疫治疗两度被美国临床肿瘤学会评选为年度首要进展。

肿瘤免疫治疗被认为是近几年来癌症治疗领域最成功的方法之一。

哪些免疫疗法值得关注？

免疫治疗主要分为两大类：

• 一种是通过增强免疫系统使他们更强大；
• 另一种是使用药物，解除肿瘤环境的免疫抑制。

增强免疫系统

1、肿瘤疫苗

治疗性肿瘤疫苗通过检测肿瘤中的突变蛋白来鉴定外来抗原，利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。和流感疫苗一样，癌症疫苗的作用是提醒免疫系统监视危险的入侵者，但是它不是让免疫系统做好对潜在病原体的攻击准备，而是帮助关键免疫细胞识别已经存在于体内的独特的癌细胞。

然而癌细胞都已经身经百战、狡兔三窟、诡计多端了，单凭一个疫苗，要想干掉它们，谈何容易。因此，二三十年过去了，至今仍没有一个特别成功的治疗性肿瘤疫苗出现。唯一的例外是治疗前列腺癌的疫苗--Provenge，是FDA首个也是目前唯一一个批准上市的治疗性癌症疫苗，开创了肿瘤免疫疗法的新时代。

疫苗还没有在肺癌中表现出显著的疗效，大量的肺癌疫苗临床试验还在进行之中。古巴肺癌疫苗Vaxira就是最近国内热炒的一种疫苗。Vaxira是古巴哈瓦那分子免疫中心研发的一种治疗型非小细胞肺癌（NSCLC）疫苗，该药物在古巴、秘鲁、哥伦比亚、委内瑞拉等国上市，用于晚期NSCLC经一线标准治疗至少稳定疗效后的维持治疗。而古巴研发的另一种肺癌疫苗cimavax已经获得FDA批准，在2017年初在美国进行一二期临床试验。详情可点击：五年生存率翻倍！两种新型肺癌疫苗为四期患者带来生存希望！

2、过继性T细胞回输

T细胞是从患者的体内提取，在实验室培养，引导它们识别癌细胞，甚至修改它们，使T细胞变得更强大，然后这些战斗细胞被回输到患者体内。

经过处理的自体或异体的免疫细胞或免疫分子具有打破免疫耐受、激活和增强机体的免疫能力，兼顾治疗和预防复发的双重功效。

目前该治疗方法也是全球研究的热点之一，美国各类细胞免疫疗法大多处于临床实验阶段，唯一在2017年获得批准的是美国诺华公司用于治疗白血病的CAR-T疗法--Kymriah。此外，相比国内，日本是较早研究细胞疗法治疗癌症的国家之一，临床研究和治疗案例较多。

对于普通的癌症患者来说，有些技术既遥远又昂贵，真正能够获益的细胞免疫疗法有哪些？作为国内专注于癌症患者的诊疗服务平台，全球肿瘤医生网与国内外正规前沿的免疫治疗技术对接，下面，Rossy为大家推荐两种无论从权威性还是价格都相对合理的技术。

一、MTCA-CTL（多靶点复合抗原自体免疫细胞疗法）

目前正在中国医学科学院肿瘤医院进行二期临床试验的多靶点复合抗原肽生物免疫治疗技术，是第五代也是全新一代细胞免疫治疗技术，可优化DC活化方法，以增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，目前已取得很好的临床效果，相信将真正的让癌症患者受益！详情点击：国内肿瘤细胞免疫治疗方兴未艾--新一代MTCA-CTL技术问世！

二、个性化的精准复合细胞免疫疗法

日本最新一代个性化的精准复合细胞免疫疗法。通过对患者的癌组织进行免疫组织化学染色，以及流式细胞定量检测分析，判定不同患者具体采用以下哪几种疗法的组合：αβ T细胞疗法、树突细胞疫苗疗法、NK细胞疗法、 γΔT细胞疗法等，相当于个性化定制。有超过2万名癌症患者的治疗经验。

此外，该技术由日本大学医院和癌症专科医院经验丰富的癌症免疫治疗进行接诊和治疗，临床统计了肺、胃、大肠，肝、胰、乳，子宫，卵巢的1 198癌病例，约半数以上的患者在治疗有效，在治疗后癌症缩小，或者再一定期间癌症的发展被抑制。详情点击：日本新一代肿瘤个体化定制细胞免疫疗法技术介绍！

3、细胞因子

第三种增强的方法是使用称为细胞因子的刺激因素，细胞因子是有刺激性的蛋白质如白介素2 7 12 和15，能使T细胞迅速增值和变得更强壮。

4、激动剂抗体

第四种增强的方法是使用激动剂抗体，如抗Ox40，抗GITR和抗41BB，以及其他可以使T细胞生长和增强的抗体，这可以使增强的T细胞打败癌细胞。

解除免疫抑制

第二种免疫治疗方法，是制定策略来打击癌症防御机制，有中和抑制因子和细胞因子的抗体，如抗IL-10和抗TGF-β和IDO抑制剂。其中一些方法已经被FDA批准，如PD-1/PD-L1免疫疗法（immunotherapy）是当前全世界备受瞩目、广为研究的新一类抗癌免疫疗法，旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性改善患者总生存期。

如在黑色素瘤患者的临床试验中，50%的患者在12个月内死亡，使用PD-1和CTLA-4的的患者70%能存活3年以上，但是这些疗法也有一定的副作用，需要临床医生密切监监控。

截止目前，已有6种PD-1抑制剂在欧美几十个国家上市，包括3种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。分别是：

Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）；

Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药）；

Cemiplimab-rwlc（Libtayo）；

Atezolizumab（商品名Tecentriq，简称T药）；

Avelumab（商品名Bavencio，简称B药）；

Durvalumab（商品名Imfinzi，简称I药）。

在国内上市的分别是Opdivo和keytruda。

结语

肿瘤免疫治疗Checkpoint 学说获得诺贝尔生理学或医学奖，应该是意料之中的事，只是华人免疫学家陈列平教授在PD-L1研发方面的贡献，没有被充分体现，略显遗憾。

未来的免疫疗法将结合不同的方法来实现两个目标，创造一个训练有素的细胞军队，攻击癌症和打破癌细胞的免疫防御，通过自身释放抗癌抗体来改善免疫疗法。但实现这些的前提是要全面了解体内的免疫细胞水平和状态，如体内PD-1、NK、杀伤性T细胞等免疫水平，从而掌握体内的免疫储备及反应情况，在此基础上，制定免疫治疗的种类和方案。

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