Science：是什么唤醒了休眠的癌细胞？

当肺部组织出现长期炎症，休眠的癌细胞就会劫持该图中从中性粒细胞附近延伸出来的透明胞外诱捕网（NETs），然后癌细胞就会重新进入细胞周期并开始生长。图片来源：Egeblad lab

近日，冷泉港实验室（CSHL）的科学家们确定了一种方法，可以使缓解期的癌症重新复发。这一发现为预防癌症复发和转移提供了新的治疗思路。

经过成功治疗的癌症患者可能在数年或者更长时间后经历疾病复发。这是因为已经扩散到原发性肿瘤部位以外的癌细胞进入休眠状态，在那里它们仍然存活但不增殖。如果这些细胞一旦被唤醒，它们将增殖并成长为转移性肿瘤。CSHL的一个研究肺部转移肿瘤的研究团队发现了能唤醒休眠癌细胞的伴随炎症信号。

流行病学研究表明，炎症与临床休眠期间乳腺癌复发风险增加有关。吸烟会导致慢性肺部炎症，也会导致复发风险增加。然而，炎症是否会直接导致癌症复发尚不清楚。9月28日发表在《Science》上的这项新研究中，研究团队证明持续的肺部炎症，包括暴露在烟草烟雾中引起的炎症会诱导潜伏在肺部的乳腺癌细胞和前列腺癌细胞唤醒并重新开始分裂。这些细胞会在肺部形成转移性肿瘤。对于大部分常见癌症患者来说，转移性肿瘤是造成癌症死亡的主要原因。

重要的是，这个研究团队还发现了一种能够阻断唤醒休眠癌细胞信号的方法。该方法能防止癌症复发，或减少复发次数。该研究团队由美国加州大学戴维斯分校Dana Farber癌症研究所的研究人员和CSHL的助理教授Mikala Egeblad共同完成。

Egeblad的团队发现，对于小鼠来说，持续的肺部炎症（无论是暴露于触烟草烟雾中还是细菌内毒素）会以一种不同寻常的方式诱导中性粒细胞唤醒附近休眠的癌细胞。

最左侧图中，少量中性粒细胞（红色）分布在正常小鼠的肺部。研究人员通过小鼠鼻内递送药剂以促进其肺部产生炎症。四个小时之后，中性粒细胞的数量明显增多，且网状的DNA 胞外诱捕网（绿色）也首先变得可见。在接下来的几天中随着促炎药物的继续使用，中性粒细胞和胞外诱捕网的数量已经占据了主导地位。如果炎症和NET与休眠的癌细胞紧邻的话，那么前两者之间的直接关联会导致休眠癌细胞唤醒，这是一种癌症转移机制。图片来源： Egeblad lab

炎性细胞，例如嗜中性粒细胞，可以提供促进癌症进程的许多不同信号。中性粒细胞会通过释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs）进入细胞外空间来杀死有害微生物。

名为NE（图中绿点）和MMP9（图中红点）的两种酶散布在被中性粒细胞驱逐出来的DNA胞外诱捕网的支架上。这些酶会按顺序切开肺部组织中的一种名为层粘连蛋白-111的蛋白质，由此产生的信号会导致附近休眠的癌细胞被唤醒并开始增殖，这可能是转移性肿瘤的原因。图片来源： Egeblad lab

这项新研究表明，持续的肺部炎症会导致在休眠癌细胞周围形成NET。NET中的两种名为NE（中性粒细胞弹性蛋白酶）和MMP9（基质金属蛋白酶9）会与肺部组织中的层粘连蛋白相互作用。首先是NE，然后是MMP9，它们按顺序切割层粘连蛋白。这会改变层粘连蛋白的形状，使它暴露出一个名为表位(Epitope) 的新表面。

图片来源：《Science》

当被附近的休眠癌细胞识别时，这种表位就会发出唤醒癌细胞的信号。Egeblad说：“休眠癌细胞能够识别出层粘连蛋白的新形状，认为自己应该开始生长了。”

该团队开发出一种抗体能阻断层粘连蛋白所暴露的表位。小鼠实验表明，这种抗体能够防止附近休眠的癌细胞被唤醒。他们现在已经开始优化该抗体，并将它与其他干扰NET的方法进行比较。他们希望这种方法最终可以在人体上进行试验。

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