一文读懂：黑色素瘤的（新）辅助治疗
荷兰临床审计研究所的 van Zeijl 对黑色素瘤的（新）辅助治疗进行了系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。
欧洲每年有数万人死于黑色素瘤，其发病率仍逐年增长，目前 IIa-c 期和 III 期患者的 5 年生存率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患者的 1 年生存率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患者，手术仍是治疗的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用手术都很难进一步提高生存率，必须借助辅助治疗手段。
系统靶向治疗和免疫疗法已被证实有效，研究者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除黑色素瘤的相关 II/III 期临床试验，以评估（新）辅助治疗对高风险黑色素瘤的疗效。
辅助治疗
辅助治疗的临床试验主要集中在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存率 ≤ 50% 的 III 期术后的患者，部分临床试验针对高风险 II 期患者或 IV 期患者。治疗方式包括化疗、免疫治疗、干扰素、疫苗、抗 CTLA-4 抗体、抗 PD-1 抗体、BRAF 和 MEK 抑制剂（参见图 1）。
图 1 黑色素瘤系统治疗的发展
1． 化疗
尽管反应率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性黑色素瘤的标准治疗方案，中位生存为 5.6～11 月。由于既往研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的疗效还有待进一步研究。
2． 免疫治疗
免疫疗法是通过激活患者免疫系统、增强免疫应答来对抗癌症，应用前景良好。由于黑色素瘤是免疫原性最强的癌症之一，近数十年该领域研究广泛， 1995 年干扰素 a（IFNa）被批准用于辅助治疗，2011 年开始免疫检查点抑制剂逐渐兴起，这些免疫疗法有更高的反应率、更长的无病生存（PFS）和总生存（OS）。
1) 干扰素
IFNa 治疗晚期黑色素瘤的效果并未得到证实，FDA 批准 IFNa 用于辅助治疗是基于 1995 美国东部肿瘤协作组的一项随机对照 试验（RCT），该试验显示高剂量 IFNa 能够延长无复发生存（RFS）和 OS，但该研究的样本量相对较小（n = 280）且研究显示药物毒性很强。之后的 RCTs 和其他研究都未能证实 IFNa 能延长远期无转移生存（DMFS）和 OS。
该药物存在争议的另一个原因就是其严重的毒性作用严重降低了患者的生存质量。未来研究应致力于识别受益于 IFN 治疗的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的治疗。目前发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型肿瘤患者的 RFS 和 DMFS。
表 1 正在进行或已完成的高风险黑色素瘤辅助治疗的 III 期临床试验
2) 疫苗
黑色素瘤疫苗可诱导持续性的免疫反应以阻止肿瘤转移。黑色素瘤细胞表达多种不同的肿瘤相关抗原，最理想的疫苗是能包含所有相关抗原供抗原递呈细胞（APC）识别并诱导充分的免疫应答。肿瘤早期抗原异质性和肿瘤诱导的免疫抑制相对较弱，此时疫苗可能更好地发挥作用。
利用自体肿瘤细胞产生的疫苗是典型的个体化治疗，但制备这些疫苗耗时很长，这给同种异体疫苗的应用留下了空间。既往临床试验显示目前的同种异体疫苗的疗效欠佳，有些甚至可能有害，而自体疫苗前景良好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突状细胞（DC）治疗 III/IV 期术后患者，6.4 年中位随访期过后有 1/3 患者无病生存且超过 50% 的患者存活。
3) 抗 CTLA-4 抗体
细胞毒性 T 细胞相关抗原 4（CTLA-4）是免疫检查点受体抑制剂，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞功能，进而削弱患者自身的免疫反应。伊匹单抗可以阻断 CTLA-4 作用，促进 T 细胞活化和增殖。临床医师需要警惕伊匹单抗的副作用，最常见的不良反应包括腹泻、结肠炎、内分泌系统副反应（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。
2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均显示伊匹单抗显著提高 III-IV 期患者中位 OS，28.5% 的患者疾病得到了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批准伊匹单抗用于 III 和 IV 期不可切除黑色素瘤患者的治疗。目前有数项临床试验仍在进行，以研究不同剂量伊匹单抗针对不同分期患者的疗效。
4) 抗 PD-1 抗体
程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞表面的 T 细胞共抑制受体。正常组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后能够抑制过度的免疫应答，维持免疫耐受。黑色素瘤细胞表达 PD-L1 能够抑制 T 细胞活化和增殖，抗 PD-1 抗体能够阻断这一作用。
相比伊匹单抗，抗 PD-1 抗体的副作用较少发生但毒性相当，主要的副作用包括腹泻、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾病、肾炎、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤毒性反应。
2015 年 EMA 批准抗 PD-1 抗体纳武单抗和帕母单抗用于治疗不可切除的 IIIc 和 IV 期黑色素瘤，同年 FDA 批准联合应用纳武单抗和伊匹单抗治疗晚期黑色素瘤。研究证实纳武单抗显著提高 BRAF 野生型患者的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项相关临床试验比较抗 PD-1 抗体与抗 CTLA-4 抗体或 IFNa 的疗效，以及抗 PD-1 抗体用于可切除晚期黑色素瘤患者的疗效，目前试验仍在进行。
5) BRAF 和 MEK 抑制剂
约 50% 的黑色素瘤患者存在 BRAF 突变，突变与日照有关。激活的苏氨酸激酶 BRAF 通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路在细胞增殖中发挥重要作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。
研究显示 BRAF 抑制剂威罗菲尼和达拉菲尼能够诱发 III-IV 期 BRAF 突变的患者产生强烈的肿瘤应答，但 6～8 月后患者会出现耐药和疾病进展，这种耐药部分是由于 BRAF 再激活或 MEK 突变（参见图 2）。
联合应用 BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂能够延长 PFS 和 OS，增加反应率。常见的药物副反应包括关节痛、疲劳、脱发、恶心和腹泻，BRAF 抑制剂还能诱发肤损害，如皮疹、光敏、过度角化，甚至皮肤肿瘤。
图 2 BRAF 抑制剂发生耐药的原理
新辅助治疗
新辅助治疗不仅能改善实体肿瘤的预后，还能提高手术切除率和局部控制率，其疗效能够通过监测肿瘤反应和术后病理进行评估，对新辅助治疗不应答的患者可以改用更合适的处理。高风险黑色素瘤的新辅助治疗还处在早期阶段，以免疫治疗为主，包括干扰素、抗 CTLA-4 抗体、抗 PD-1 抗体、BRAF 和 MEK 抑制剂、T-VEC，相关临床试验仍在进行中。
（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批准用于治疗晚期黑色素瘤。T-VEC 能够在肿瘤细胞中复制并刺激这些细胞产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）
小结
（新）辅助治疗在晚期黑色素瘤的良好疗效引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期临床试验的验证结果，鉴于前期试验观察到的不良事件严重影响患者生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存质量的评估。
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