Nature：PD-1抗体为何对有些患者无效？

4月10日，Nature杂志在线发表了题为“T-cell invigoration to tumour burden ratio associated with anti-PD-1 response”的癌症免疫疗法最新成果。来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们揭示了肿瘤大小与PD-1抗体疗效之间的神秘关系。

尽管PD-1抗体免疫疗法在转移性黑色素瘤治疗方面取得了很大的成功，但仍有超过一半的患者不能获得持久的益处。这种药物不能对所有患者都发挥很好作用的一种可能原因是，它们在很多患者中缺乏生物学效应。然而，新研究表明，事实上，这些患者中，有80%的人响应这类疗法的T细胞数量确实增加了。

那么，在这些患者群体中，为什么T细胞数量增加与肿瘤缩小之间会出现如此重要的“脱节”（disconnect）呢？发表在《自然》杂志上的这项最新成果为解答这一问题提供了新的线索。

E. John Wherry, PhD

疗效与治疗前肿瘤大小相关

该研究的共同通讯作者E. John Wherry教授说：“我们发现，治疗前（pretreatment）肿瘤的大小决定了缩小患者的肿瘤需要多强的T细胞响应。肿瘤越大，需要PD-1抗体引发更多的T细胞‘复苏’（reinvigoration）。很多患者经历的‘临床失败’不仅仅是因为PD-1抗体无法刺激免疫系统，也可能是由于T细胞复苏强度与原始肿瘤负担（initial tumor burden）之间的不平衡所导致的。”

通过对IV期黑色素瘤患者接受PD-1抗体pembrolizumab治疗前和治疗后的外周血进行免疫分析，科学家小组确定了治疗开始时肿瘤大小不同造成的循环T细胞差异。他们共研究了47名患者的血液变化。

该研究的共同作者、纪念斯隆凯特琳癌症中心的Jedd Wolchok博士说：“我们想要弄清楚，接受PD-1抗体治疗后，患者的免疫系统发生了什么，并且描述出这些免疫学变化。”

治疗失败的三种途径

当黑色素瘤患者无法响应PD-1阻断疗法时，并不是所有人都是出于同样的原因。通过将免疫响应的复苏与肿瘤负担进行关联，这项研究强调了检查点抑制剂治疗可能失败的3种途径：1）药物并没有引发复苏（re-invigorated）的免疫响应；2）产生的免疫反应不足以应对肿瘤的大小；3）药效是脱靶的（the drug effect is off target）。

Wherry教授说：“这一研究的美妙之处是，我们现在能够定义不同的治疗失败类型，并据此更早地快速调整二级治疗方案。”

在经过3-6个月的治疗后，肿瘤专家将能够使用这种方法辨别出一名患者是否能够受益于这类药物，这比PD-1临床试验中正常的12周要早6个月。如果pembrolizumab不能帮助患者，医生可以根据PD-1抗体治疗该患者失败的原因，匹配额外的治疗。

“大牛”成果不断：1篇Science、1篇Cell

目前，扩大癌症免疫疗法的获益人群是很多科学家团队正在努力攻克的难题。这其中包括了找到患者不能获益于这类疗法的原因，以及如何通过治疗方案的调整解决这一问题。此前，在《一年25个里程碑！免疫疗法“战胜”癌症，靠的是实力》一文中，小编总结了2016年相关的重要研究成果，其中包括了Wherry教授分别以通讯作者和共同作者的身份发表的1篇Science和1篇Cell。

发表在Science上这篇论文调查了阻断PD-1检查点能否重塑 “耗竭”T细胞，使它们从表观遗传学的角度，更像功能性T细胞。结果发现，虽然功能获得（gain of function）确实短暂发生了，但表观遗传学方面很大程度上是未改变的。研究人员认为，这表明，检查点阻断所带来的益处，是来自于“耗竭”T细胞的短暂复苏，而不是它们状态的永久性改变。

发表在Cell杂志上的这篇论文（题目：Tumor Interferon Signaling Regulates a Multigenic Resistance Program to Immune Checkpoint Blockade）证实，JAK抑制剂可能有助于对检查点抑制剂免疫治疗药物不作出反应的患者克服耐药性。文章还指出，关闭干扰素（IFN）通路对解决肿瘤耐药性非常关键。

2017年最新Science

当然，今年科学家们也发现了阻碍癌症免疫疗法在一些患者中“奏效”的其它原因。3月9日，发表在Science杂志上一篇论文（题目：Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent）证实，即便PD-1这个刹车被“破坏了”，肿瘤特异性T细胞依然需要其它“燃料”来扩大它们的队伍，修复有效的免疫反应。这一“燃料”来自对一个称为CD28分子的共刺激。

该研究通讯作者、埃默里疫苗中心主任Rafi Ahmed教授说：“这一研究表明，T细胞上CD28的存在可能会是预测靶向PD-1的药物是否将有效的临床生物标志物。此外，对CD28的需求表明，一些患者可能缺失了这种共刺激，这将帮助指导联合疗法的设计。”【详细】

参考资料：

Matching Pre-treatment Tumor Size to Strength of Immune Response Allows Tailoring of Melanoma Drug Regimen