卵巢癌抗血管生成治疗新选择：索拉非尼联合拓扑替康
导读
卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，手术及化疗是卵巢癌患者治疗并驾齐驱的两驾马车，手术成功与否以及适时适当地选择化疗方案在很大程度上影响卵巢癌患者的总体治疗效果。
一般我们把铂类治疗完成后6个月内复发的卵巢癌归类为铂类耐药或铂类难治性卵巢癌，预后较差,并且铂耐药型卵巢癌治疗选择非常有限。既往研究表明，抗血管生成药物与化疗药物联合应用，能有效改善铂耐药卵巢癌患者的预后。
抗血管生成药物索拉非尼我们十分熟悉，过去十年一直稳坐肝癌一线治疗的“头把交椅”。作为一种口服多靶点、多激酶的抑制剂，目前索拉非尼已经获批用于多个瘤种，既往在卵巢癌的研究中也显示出了一定的疗效。
近日发布在Lancet Oncology杂志的一项II期研究发现，索拉非尼联合托泊替康，可以使铂类耐药卵巢癌患者的生存得到显著改善。
研究方法
TRIAS是一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机II期研究。2010年1月18日至2013年9月19日，在德国20个中心共入组174例先前治疗复发性疾病未超过2线化疗的铂类耐药卵巢癌患者，按照1:1随机分配，其中接受索拉非尼联合拓扑替康83例，接受安慰剂加拓扑替康治疗89例。
两组患者接受既定的6个周期化疗，完成化疗后，患者接受1年索拉非尼或安慰剂维持治疗。两组患者基线特征平衡，大多数患者ECOG表现状态评分为0或1。分层因素为复发的时机（首次与晚期复发）。主要研究终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括OS、ORR和DOR。
研究结果
中位随访期为10.0个月后，索拉非尼组和安慰剂组分别有60例和70例患者达到PFS终点。索拉非尼组与安慰剂组相比，PFS显著改善（6.7 vs 4.4个月；HR 0.60, 95% CI 0.43–0.83; p=0.0018）。完成化疗后，42％的索拉非尼组患者接受维持治疗的中位数为1.6个月，38％的安慰剂患者接受维持治疗的中位数为1.4个月。
该研究中的大多数死亡是由于疾病进展，作者指出，这表明PFS是一种有意义的结果。索拉非尼组的OS也有所改善。mOS分别为17.4 vs 10.1个月（HR0.65, 95% CI 0.45–0.93; p=0.017）。
PFS和OS
(A、B 意向治疗人群；C、D 二线治疗人群；E、F三线或四线治疗人群）
多变量分析发现索拉非尼和FIGO分期是PFS的重要预测因子；对于OS，重要的预测因子包括索拉非尼，FIGO分期和年龄。探索性分析显示，对比二次铂类耐药的患者，索拉非尼的疗效在首次铂类耐药的患者中疗效更优，PFS HR分别为0.83 vs 0.40。
安全性分析显示，两组患者最常见的所有级别的不良事件均为血液学毒性，脱发，乏力，胃肠道不适和腹痛。两组严重不良事件发生率相似（59% vs 51%），索拉非尼组最常见的严重不良事件包括腹痛，呼吸困难和中性粒细胞减少。此外，索拉非尼组较安慰剂组更常发生的3-4级不良事件是白细胞减少，手足综合征和其他皮肤症状。
结论
TRIAS研究是第一项在铂类耐药的卵巢癌患者中，显示抗血管生成治疗联合化疗维持治疗可以显著改善患者PFS和OS的研究。这一发现为抗血管生成药物在卵巢癌中的疗效提供了证据支持，需要进一步在铂类耐药的卵巢癌患者中探索维持治疗策略。
延伸阅读
近日，中山大学肿瘤防治中心黄欣、蓝春燕教授团队最新类抗血管生成（VEGFR2）新分子靶向药物阿帕替尼联合依托泊苷治疗铂耐药卵巢癌的研究成果也于《Lancet Oncology》在线发表。
在这项II期临床研究中，研究团队首次提出全新理念的组合方案，新型口服靶向药物阿帕替尼联合传统口服周期特异性抗肿瘤药物依托泊苷的治疗方案。
在意向治疗人群中，客观有效率（ORR）为54.3%，疾病控制率（DCR）为85.7%；在符合方案人群中，ORR为61.3%，DCR为96.8%。同时，该研究观察到中位无进展生存期（PFS）为8.1个月。此外，由于该治疗方案的不良反应容易耐受，所以患者均能在门诊接受治疗。
参考文献：
Sorafenib plus topotecan versus placebo plus topotecan for platinum-resistant ovarian cancer (TRIAS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial.Lancet Oncol.2018.
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