评判结直肠癌预后，就看这10个指标！
AJCC第八版结直肠癌分期的“预后和预测评估体系”，对获得Ⅰ～Ⅱ级证据支持的10个预后和预测因素进行了推荐。
作者丨赖军明
来源丨医学界肿瘤频道
自 2009 年 AJCC 第七版分期手册发布以来，研究人员和医生们已经了解到，基因组学改变驱动癌症的发生与发展，同一类或者相同分期的肿瘤，其生物学行为及预后存在天壤之别。单纯依靠解剖学分期既不能准确评判患者的预后风险，更不能预测患者的治疗效果。
因此，掌握组织病理学和各种组学的信息，成为研究的热点并逐渐获得临床证据支持。AJCC 第八版结直肠癌分期系统对获得 Ⅰ～Ⅱ 级证据支持的 10 个预后和预测因素进行了推荐。
1、肿瘤沉积
肿瘤沉积（tumor deposit ，TD）指存在于原发肿瘤淋巴引流区域内的孤立肿瘤结节。TD 不改变原发肿瘤 T 分期。但如果不伴有区域淋巴结转移，TD 会改变 N 分期（N0→N1c ）；如果合并区域淋巴结转移，TD 数目无需计算到阳性淋巴结数量。
——肿瘤沉积作为预后因素的证据等级为 Ⅱ 级。
2、血清CEA水平
结直肠腺癌分泌产生 CEA 并通过肝脏和肺的细胞清除，成为亚临床肝转移和肺转移的重要指标。临床推荐 Ⅰ～Ⅲ 期结直肠癌患者术前检测 CEA，术后 2 年内每 3~ 6 月检测 1 次，随后每年检测 1 次。而 Ⅳ 期结直肠癌患者则作为治疗反应标志物，每月检测 1 次。
——CEA 作为预后因素的证据等级为Ⅰ级。
3、肿瘤退缩评分
直肠癌术前放化疗后的病理反应是重要的预后因素。治疗反应分级与预后有关，新辅助治疗后完全病理学反应（pathological complete response ，pCR）是预后良好指标；没有或仅有微小残余肿瘤病灶患者的预后优于大量残余病灶患者；新辅助治疗无反应是预后不良的表现。
——肿瘤退缩评分作为预后因素的证据等级为 Ⅱ 级。
4、环周切缘
环周切缘（circumferential resection margin，CRM）是指从肿瘤最深位置到后腹膜或系膜切缘的距离。全直肠系膜切除术（TME）与直肠癌患者术后的局部复发甚至长期生存效果明显相关。很多 RCT 研究已经证实，TME 技术加足够的 CRM 距离可降低局部复发率，CRM 距离越远，结直肠癌患者的预后就越好。
——CRM 作为预后因素的证据等级为Ⅰ级。
5、淋巴管血管侵犯
血管淋巴管浸润可以细化为小脉管浸润（淋巴管或小静脉浸润，定义为'L阳性' ）和静脉浸润（肿瘤侵及内皮细胞包绕的结构，其内有红细胞，其外被覆平滑肌结构，定义为'V阳性' ）。研究表明，小脉管受侵与淋巴结转移有关，而且是独立的预后不良的因素；肠壁外大静脉受侵也是独立的预后不良因素，提示有肝转移风险。
——LVI 作为预后因素的证据等级为 Ⅰ 级。
6、神经周围侵犯
神经周围侵犯（perineural invasion，PNI ）是指结直肠癌侵及其内部或周围的神经，PNI是预后不良的因素，其重要性与淋巴管血管侵犯相当。多中心研究证实，肿瘤淋巴引流区的外周神经被侵犯时，提示其是预后不良的因素，也表明该肿瘤的侵袭性较强。
——PNI作为预后因素的证据等级为Ⅰ级。
7、微卫星不稳定
微卫星不稳定（micro-satellite instability，MSI）是指 DNA 甲基化或基因突变致错配修复（mis-match repair, MMR）基因缺失，从而导致微卫星重复序列长度的改变。约 15％ 的结直肠癌中可见高度微卫星不稳定（MSI-H），MSI 常见于右半结肠癌。MSI-H 既提示预后良好，也能预测对 5-FU 化疗反应不佳。
——MSI作为预后和预测因素的证据等级均为Ⅰ级。
8、KRAS与NRAS基因突变
KRAS 和 NRAS 基因是生长受体信号转导通路中重要的介导因子，控制细胞增殖和存活。表皮生长因子与表皮生长因子受体（EGFR）结合可以激活下游的 RAS/RAF/MAPK 通路。
肿瘤细胞 RAS 基因突变后无需 EGFR 接受信号即可自动激活其下游的信号转导通路，引起肿瘤细胞增殖并抑制凋亡。结直肠癌中 KRAS 基因突变发生率约 40% ，NRAS 基因突变发生率约 7%。
KRAS 和 NRAS 基因突变均提示 Ⅲ～Ⅳ 期结直肠癌预后不良。更重要的是，RAS 基因突变预示进展期结直肠癌的抗 EGFR 靶向治疗反应较差。
——KRAS 基因突变作为预后和预测因素的证据等级分别为 Ⅰ 级和 Ⅱ 级；NRAS 基因突变作为预测因素的证据等级为Ⅱ级。
9、BRAF基因突变
BRAF 肿瘤蛋白是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，负责将增殖信号从 KRAS 或 NRAS 蛋白传导到其他酶上，从而介导细胞的生长或增殖。
6%～10％ 结直肠癌中可以检测到 BRAF 基因 V600E 位点突变，BRAF 基因突变能够激活其他酶以使肿瘤细胞持续生长，从而抵消抗 EGFR 靶向治疗阻止细胞增殖和生长的作用。
BRAF V600E 突变与不良的预后相关相关，BRAF V600E突变能够阻止EFGR单克隆抗体对Ⅳ期结直肠癌的疗效，因此，BRAF 基因突变检测能够预测抗 EGFR 靶向药物的疗效。
——BRAF基因突变作为预后和预测因素的证据等级分别为Ⅱ级和Ⅰ级。
另外，利用已经获得循证医学证据支持的预后指标构建预后风险模型，也是 AJCC 第 8 版结直肠癌分期系统的重要更新。
AJCC“精准医学核心组（precision medicine core，PMC）”对现有结肠癌、直肠癌预后风险评估工具进行了全面的梳理和遴选，最终在 29 个预后评估工具中，3 项完全符合 AJCC 质量控制标准并被推荐。
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