结直肠癌治疗创新之选 瑞戈非尼正式在华上市

2017 年 5 月 6 日，拜万戈（瑞戈非尼）中国上市会在杭州隆重召开。

几年前，基于国际多中心 CORRECT 研究的结果，瑞戈非尼已在欧美多国获准用于标准治疗失败后转移性结直肠癌（mCRC）的治疗；目前，包括中国在内的亚洲地区开展的 CONCUR 研究进一步表明，对于化疗失败的 mCRC 患者，瑞戈非尼可延长其总生存期（OS）达 9.7 个月。鉴于 2 项研究的充分证据，国家食品药品管理总局于 2017 年 3 月 24 日正式批准瑞戈非尼上市，可以用于标准化疗失败的 mCRC 患者。

在 5 月 6 日上市会前的新闻发布会上，拜耳处方药事业部中国市场部副总裁 Thorsten E Hein 先生表示：「瑞戈非尼以创新的治疗选择，为中国 mCRC 患者带来了新的希望，代表了 CRC 靶向治疗的重大进展。」

上市会上，在解放军八一医院秦叔逵教授、浙江大学附属第二医院张苏展教授以及北京大学肿瘤医院沈琳教授、顾晋教授的共同主持下，多位讲者围绕 mCRC 的治疗现状、瑞戈非尼临床研究数据解读等进行了深入探讨，为与会学者奉献了一场精彩纷呈的学术盛典。

图 拜万戈中国上市仪式

中国 CRC 诊治仍面临巨大挑战

中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授指出，我国的 CRC 诊治依然面临巨大的挑战。尽管我国的 CRC 发病率整体上低于欧美国家，但据 2015 年的中国肿瘤年报，CRC 已跃升至我国恶性肿瘤发病率的前五位，年发病人数逾 37 万，接近全球新发病例数的 1/4，并呈持续上升趋势，预计 2035 年的新发 CRC 患者将超过 48 万例。

快速增长的 CRC 发病人数使我国面临了巨大的诊治压力。而另一方面，我国 CRC 患者的 5 年生存率为 47%，相比于美国的 65% 存在较大差距，每年因 CRC 死亡的人数接近美国的 3 倍，病例致死比也高于全球平均水平，整体诊治效果仍有待提升。

大多数 CRC 患者在初诊或经过治疗后终将发展为 mCRC，故改善晚期患者的预后是提高我国 CRC 人群整体生存率的关键。过去的 25 年，mCRC 的系统治疗取得了巨大的进展，患者的 OS 由 11 个月大幅延长至 30 个月，但在 FOLFOX/FOLFIRI±抗 VEGF/抗 EGFR 的标准治疗失败后，我国的 mCRC 患者仍将面临无药可用的局面。

瑞戈非尼从基础到临床的研究之路

瑞戈非尼的上市，填补了标准治疗失败后的 mCRC 患者未被满足的治疗需求。拜耳处方药中国医学部副总裁郎志慧博士在会上介绍了瑞戈非尼从基础到临床的研究之路。

CRC 发生发展的基因学基础复杂，涉及多个基因的改变以及肿瘤形成、血管新生、肿瘤微环境等多条信号通路的激活。瑞戈非尼是从数百万分子中通过体外细胞研究、动物模型研究而研发出的小分子多激酶抑制剂，可在细胞内同时作用于多个关键靶点，包括与血管（淋巴管）生成相关的 VEGFR1-3、TIE2，与肿瘤微环境相关的 PDGFR-β、FGFR 和肿瘤细胞增殖相关的 KIT、RET、BRAF，从多个信号通路抑制肿瘤生长和侵袭。

药代动力学研究发现，瑞戈非尼平均半衰期为 28 h，血药浓度达峰时间为 4 h；随后的 I 期剂量爬坡研究显示瑞戈非尼的最大耐受剂量（MTD）为 160 mg。正是基于这些研究数据，确定了后续 II、III 期研究中瑞戈非尼的推荐用法为 160 mg/天、用药 3 周停 1 周。

从全球到中国的临床研究数据解读

CORRECT 研究在美国及欧洲多国的 114 个中心进行，筛选了 1052 例 mCRC 患者并最终入组了其中的 760 例。结果显示，瑞戈非尼组患者的中位 OS 达到 6.4 个月，显著长于安慰剂对照组，并且在几乎所有亚组中均表现出同等的 OS 获益，包括野生型和突变型 KRAS 亚组，表明瑞戈非尼的有效性与 KRAS 状态无关。

同济大学附属上海东方医院李进教授指出，CORRECT 研究中瑞戈非尼组的疾病控制率（DCR）达 41.0%，远高于对照组的 14.9%，这是生存期改善的基础，而 OS 的延长很大程度上源于无进展生存期（PFS）的延长。并且，瑞戈非尼的不良反应可预测、可控——得益于更短的半衰期，在调整剂量后不良反应即可快速改善，保障了患者的生活质量。

随后的 CONCUR 研究在亚洲的 25 个中心开展，入组病例以中国患者为主。虽然总体方案与 CORRECT 一致，但考虑到中国国情，CONCUR 研究的入组病例中有大约 40% 未接受过既往靶向治疗。相比之下，瑞戈非尼在亚洲人群中显示了更好的疗效，中位 OS 延长 2.5 个月；而在既往未接受靶向治疗的患者亚组，使用瑞戈非尼治疗的 OS 长达 9.7 个月，降低死亡风险达 69%。并且，安全性数据显示亚洲患者对瑞戈非尼的耐受性与欧美人群一致。

国外经验助力优化瑞戈非尼临床应用

在国内上市之前，瑞戈非尼已经在美国及欧盟即先期上市，来自瑞士圣加伦大学的 Roger von Moos 教授从临床研究到真实世界应用的数据分享了瑞戈非尼的临床使用经验。

单纯对比生存数据，CONCUR 研究中使用瑞戈非尼的患者获得了更长的 PFS、OS，因为 CORRECT 研究纳入的均为使用过靶向药物的「重度」治疗病例，而 CONCUR 中有 40% 的患者未接受过既往靶向治疗；除此以外，REBECCA 研究通过真实世界数据分析表明，体能状态评分（PS）较好的患者有从瑞戈非尼治疗中获益更多的趋势。

这些结果提示，在患者 PS 评分恶化以及接受「重度」治疗之前及早应用瑞戈非尼可能带来更好的临床疗效。一项瑞戈非尼治疗后研究表明，40% 的患者在瑞戈非尼治疗后继续接受了后线治疗，瑞戈非尼可使部分患者对既往耐药的标准化疗方案重获敏感并从中获益。

另一方面，瑞戈非尼的不良反应主要发生在治疗的前 2 个周期，故建议治疗的前 2 个月每周监测不良反应，并根据个体反应情况和耐受性调整用药剂量，建议每次调整幅度 40 mg，最低日剂量应不低于 80 mg。关于临床应用的最佳方案，正在进行的全球非干预性试验——CORRELATE 研究有望提供更多数据。

总结

瑞戈非尼在国内的上市，为中国的 mCRC 患者提供了一项创新的、安全有效的治疗选择，开启了一个新的时代。但正如秦叔逵教授在主席致辞中所谈及的，瑞戈非尼上市后，中国的临床医生需充分理解临床研究中的数据，在实践中收集瑞戈非尼的有效性和安全性数据、积累临床用药经验，最大程度的改善我国 CRC 患者的总体生存。

编辑：李志礼