什么是乙型肝炎？有史以来最佳乙肝治疗药物诞生
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什么是乙型肝炎？
肝炎绝大多数情况下来自病毒感染。病毒性肝炎的按照病原型，可分为甲、乙、丙、丁、戊五种肝炎病毒，分别写作HAV、HBV、HCV、HDV、HEV。而不同类型的肝炎常见的症状主要有乏力，易疲劳，失眠多梦、畏食、恶心、腹胀、黄疸、肝区疼痛等。其中乙肝是感染规模最大的一种。
乙肝又称为血清性肝炎、乙型病毒性肝炎，是一种由乙型肝炎病毒（HBV）感染机体后所引起的疾病。
乙型肝炎病毒是一种嗜肝病毒，主要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。乙肝临床表现多样，易发展为慢性肝炎、肝纤维化和肝硬化，少数病人可转变为原发性肝癌。下图中，左为健康肝脏；右为纤维化肝脏
中国是乙肝大国
据统计，全球有多达3.5亿乙肝患者。下图为2015年每天感染乙肝的人数，单位是每10万人每天，其中灰色表示每日患病人数小于150人/10万人， 蓝色表示每日患病人数介于150-200人/10万人，红黄色区域为每日患病人数大于200人/10万人【1】。
由于发病率高和人口基数大，亚洲成为了乙肝病毒感染重灾区。中国是乙肝大国，据保守估计，有近1亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者，约占全球乙肝携带者1/3。根据2015年卫计委统计显示，乙肝2015年发病人数为93万人，死亡352人【2】。近年来，随着中国实施了以预防接种为主的乙肝综合防控策略，包括保证高疫苗接种率，对孕妇进行乙肝血清筛查，加强监测和综合干预等，乙肝预防上取得了显著效果，发病率呈逐年下降趋势。
为什么乙肝病毒感染力强？
【传播方式】
HBV通过血液与体液传播，具有慢性携带状态，感染能力是艾滋病毒（HIV）的50-100倍。其感染方式或途径主要有以下几种：
（1）不洁净注射器的重复利用；
（2）母婴垂直传染，HBsAg阳性的母亲有20%的机率分娩时感染婴儿，如果同时该母亲HBeAg阳性，传染几率高达90%；
（3）家庭个体间无防护意识情况下接触，可通过含有HBV的分泌物或唾液经伤口传染；
（4） 性生活传播
【遗传学特点】
乙肝遗传物质是不完整的环状DNA，其中部分是单链的DNA，而其他几种肝炎病毒均为RNA病毒。
乙肝病毒颗粒和乙肝病毒基因组DNA结构【3】
由于乙肝病毒复制酶缺少校正结构域，因此在复制过程中，乙肝病毒基因组每个位点变异率高达1.4 X 10-5-3.2 X 10-5。基因组的高突变率导致乙肝病毒更多亚型的出现和抗药性基因型的快速富集，甚至在预后良好的患者体内的乙肝病毒也会死灰复燃。乙肝病毒的这种遗传特性导致了治疗难度的增加。
乙肝的诊断检查
乙肝的常用诊断方法是抽出患者的静脉血，检测血液中乙肝病毒的血清学标志。主要包括以下五项指标，分别是：1. 乙肝表面抗原（HBSAg）；2. 乙肝表面抗体（抗-HBS）；3. e抗原（HBeAg）；4. e抗体（抗-HBe）；5. 核心抗体（抗-HBc）。通常把1、3、5项呈阳性(或+)称为大三阳，1、4、5项呈阳性(或+)称为小三阳。一般认为，大三阳表示病毒复制活跃，常同时伴有乙肝病毒DNA(脱氧核糖核酸)阳性，说明具有较强的传染性，同时演变成慢性乙型肝炎的可能性也比较大。小三阳表示病毒已基本停止复制，传染性比“大三阳”小，若乙肝病毒DNA阴性，则基本不再具有传染性。
乙肝的治疗
目前慢性乙型肝炎尚未找到彻底治愈的药物。清除病毒，防止肝脏并发症，提高患者生活质量是乙肝治疗的主要目的。乙肝的治疗主要包括抗病毒治疗、免疫调节治疗、抗炎治疗和抗纤维化治疗，其中抗病毒治疗是关键。
常见的治疗药物有2大类。免疫调节剂和核苷类似物。
（1）免疫调节剂
免疫调节剂为注射型，主要有干扰素（IFN）、胸腺素-α1， 细胞因子。它们是一类小分子活性的生物制剂，通过增强免疫反应能力（例如：增强T细胞分化成熟）抵抗乙肝病毒感染。免疫调节剂的优点是不产生病毒耐药、血清转化率高且应答持久、具有调节免疫和抗病毒双重功效；缺点是需要皮下注射、价格昂贵、副作用大。
（2）核苷类药物
核苷类药物是最重要的一类抗病毒药物，在药学上被归类为竞争性抑制剂。竞争性抑制剂的原理就是设计一种和底物结构相似的药物，让它“欺骗”病毒的酶，代替底物和酶结合，从而使病毒的酶不能和底物结合，病毒也就无法完成复制。经结构修饰过的核苷可选择性地抑制病毒的聚合酶来阻止病毒的复制。
目前被广泛应用的核苷类药物有：
• 嘧啶类似物［拉米夫定（贺普丁）、替比夫定（素比伏）］；
• 鸟嘌呤核苷类似物［恩替卡韦（博路定）］；
• 嘌呤核苷前药［阿德福韦酯（贺维力）］；
• 环形腺苷类似物（替诺福韦酯，TDF）
核苷类药物的优点是有效、便捷、安全。但也有疗程不固定、易发生病毒耐药突变、停药后复发等缺点。
（3）目前最好的乙肝抗病毒药物-新型核苷类逆转录酶抑制剂
众所周知，替诺福韦酯（TDF）是2015年《慢性乙型肝炎防治指南》推荐的乙肝治疗首选药物之一，抗病毒作用最强，在一项8年的临床试验中，替诺福韦酯（TDF）均未检测到相关耐药性，对拉米夫定耐药或其他抗病毒药物治疗效果欠佳的患者都有效。因此也被称为“高效、低耐药”的抗病毒药物。
而2016年FDA 批准的 Vemlidy（TAF，替诺福韦艾拉酚胺富马酸）是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），该药是被誉为替诺福韦酯（TDF）的升级版。
Vemlidy的获批是基于2个随机、双盲、48周的III期临床研究（Study 108和Study 110[BW1] ）的数据。这2个研究分别评估了既往未接受治疗（初治）和已经接受治疗（经治）的乙肝e抗原（HBeAg）阴性乙肝患者（Study 108）和HBeAg阳性乙肝患者（Study 110）服用TAF (25mg剂量)的疗效和安全性。
结果显示，Study 108研究中，TAF（25mg剂量）治疗组治疗后HBV DNA水平低于29IU/mL的患者比例为94%(268/285)，TDF[BW2] （250mg剂量）组为92.9%(130/140)，到达了非劣效终点。Study 110研究中，TAF（25mg剂量）治疗组治疗后HBV DNA水平低于29IU/mL的患者比例为63.9% (371/581)，TDF（250mg剂量）组为66.8%(195/292)，达到了非劣效终点。
注：非劣效性试验是以阳性药物为对照，试验的目的是测试试验药物的疗效与某种已知的阳性药物“不差”。
临床试验结果表明，TAF被证明在低于TDF十分之一剂量时，就具有非常高的抗病毒疗效，达到了与TDF相似的效果，同时具有更好的安全性，可改善肾功能和骨骼安全参数【4】。
作为高效、低耐药、安全性高的最新核苷类抗病毒药物，Vemlidy (TDF)被誉为有史以来最佳的乙肝治疗药物。目前Vemlidy (TDF)已在美国上市，也将陆续登陆欧洲和亚洲市场。
附录：
【Vemlidy的相关介绍】
商品名：Vemlidy
药品名：(Tenofovir Alafenamide, TAF)
批准日期：2016年11月10日（美国FDA）
开发商：吉利德(美国Gilead Science)
【适应症】
用于治疗成人慢性乙肝且没有失代偿期肝病患者。
【剂量和给药方法】
口服片剂，规格25mg，推荐剂量为每日1次，每次25mg
【不良反应】
最常见不良反应(发生率大于或等于5%，所有级别)是头痛，腹痛，疲乏，咳嗽，恶心，和背痛。
*在说明书其他节中说明的不良反应：
• 乳酸性酸中毒/有脂肪变性的严重肝肿大
• 乙型肝炎的严重急性加重
• 肾受损的新发作或恶化
【中国患者如何买药】
目前Vemlidy（TAF)尚未在中国大陆上市，中国患者要想获得此药，只能在美国购买。
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【MORE Health乙肝专家代表】
Francis Yao，医学博士
加州大学旧金山分校（UCSF）医疗中心肝癌专家、肠胃科专家
加州大学旧金山分校医疗中心肝移植计划医学主任
加州大学旧金山分校医学院教授
Francis Yao博士是加州大学旧金山分校（UCSF）医疗中心的肝癌专家、肠胃科专家，肝移植计划医学主任，也是加州大学旧金山分校医学院的教授。他的临床专长为肝癌以及各种肝脏疾病的治疗，包括病毒性肝炎、肝硬化等，他也是一名肝脏移植的专家。他已在UCSF从医20余年，拥有极其丰富的临床经验，是全美顶尖的肝癌专家，拥有极高的声望。
Yao博士的研究兴趣为肝癌的治疗，特别是针对肝移植的相关方面，并在该项领域拥有许多重大著作的出版贡献。他也研究包括乙型肝炎的感染与肝移植所造成的结果等。
特长领域
• 肝癌
• 病毒性肝炎
• 肝硬化
• 肝移植
• 活体肝移植供体
• 原发性硬化性胆管炎
教育背景
1987年，阿尔伯特·爱因斯坦医学院，医学博士
1990年，斯坦福医院，内科，住院医培训
1993年，斯坦福医院，肠胃科，专科培训
参考文献：
[1] GBD Company, Cirrhosis and other chronic liver diseases due to hepatitis B. 2015
[2] 国家卫生计生委疾病预防控制局，2015. http://www.nhfpc.gov.cn/jkj/s3578/201602/b9217ba14e17452aad9e45a5bcce6b65.shtml
[3] Hepatitis B Virus Genetic Diversity: Disease Pathogenesis. Immunology and Microbiology [M]. 2013.
[4] http://www.gilead.com/news/press-releases/2016/11/us-food-and-drug-administration-approves-gileads-vemlidy-tenofovir-alafenamide-for-the-treatment-of-chronic-hepatitis-b-virus-infection
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