【AACR Highlights】从西方到东方，看中国肺癌免疫数据亮点
• 摘要：CheckMate017&057研究奠定了纳武利尤单抗注射液（Nivolumab）NSCLC二线治疗的地位，那么东方患者是否也可从中获益？在今年AACR上公布的CheckMate 078研究结果给出了答案。这项III期多中心随机对照研究是第一个针对NSCLC亚洲人群的免疫治疗研究，其中中国患者451例（89%）。结果显示，纳武利尤单抗无论疗效还是安全性均优于多西他赛。纳武利尤单抗较多西他赛有显著OS获益，mOS分别为12.0和9.6个月（HR=0.68，97.7% CI: 0.52-0.90，P=0.0006），纳武利尤单抗总TRAE发生率低于多西他赛，分别为64%和83%，3-4级TRAE发生率也较低，分别为10%和47%。CheckMate 078研究结果与CheckMate 017&057研究结果高度一致，证明纳武利尤单抗在东亚人群中的疗效数据与西方人群一致。
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AACR Highlights：
从西方到东方，看中国肺癌免疫数据亮点
※ 自从CheckMate 017和057研究奠定了纳武利尤单抗（Nivolumab）在NSCLC二线治疗新高度，以免疫检查点抑制剂为代表掀起了肿瘤免疫治疗热潮。鉴于东西方人群的潜在差异，东西方患者对免疫治疗的疗效可能也不尽相同。二线治疗选择PD-1/PD-L1抑制剂是否在亚洲或中国人群中存在相同的获益，既往尚无临床试验回答这一问题。
研究设计：
※ 2018年AACR上，广东省人民医院吴一龙教授作为主要研究者公布了CheckMate 078研究结果。CheckMate 078研究是一项III期多中心随机对照研究，纳入了来自中国大陆、俄罗斯和新加坡共504例接受含铂双药化疗后进展的IIIb/IV期NSCLC患者，旨在评估纳武利尤单抗对比多西他赛在NSCLC亚洲患者中的二线治疗效果。这是第一个针对亚洲人群免疫治疗的NSCLC研究，其中中国患者451例（89%）。患者2:1随机入组至纳武利尤单抗组或多西他赛组。预设的分层因素包括PD-L1表达水平和病理学亚型。纳武利尤单抗（3mg/kg）每2周静脉给药一次，多西他赛（75mg/m²）每3周给药一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
研究结果：
※ 截至2017年10月27日，纳武利尤单抗和多西他赛组的中位治疗时间分别为2.5个月和1.3个月。CheckMate 078研究的主要终点之一为OS，结果提示：纳武利尤单抗较多西他赛有显著OS获益，mOS分别为12.0和9.6个月（HR=0.68；97.7% CI：0.52-0.90；P=0.0006）。OS曲线从随机入组开始即逐渐分开，纳武利尤单抗对照多西他赛：6个月OS率分别为72% vs 65%，1年OS率分别为50% vs 39%（图1）。PD-L1亚组分析结果提示：PD-L1表达≥1%的患者有OS的获益（HR=0.62），而PD-L1＜1%的患者接受纳武利尤单抗有OS获益的趋势。鳞癌患者中，OS的HR=0.61（95% CI：0.42-0.89），在非鳞NSCLC中，OS的HR=0.76（95% CI：0.56-1.04）。
▷ 图1: CheckMate 078研究：OS结果
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※ 在安全性方面，纳武利尤单抗组总TRAE发生率低于多西他赛组（分别为64%和83%）；3-4级TRAE中，纳武利尤单抗组发生率同样低于多西他赛组（分别为10%和47%）。因TRAE导致的治疗中断，纳武利尤单抗组和多西他赛组分别为4%和8%；而纳武利尤单抗组因3-4级TRAE停止用药的患者比例为3%，同样低于多西他赛组（5%）（表1）。在既往接受含铂化疗的晚期NSCLC患者中，亚洲人群接受免疫治疗的安全性与西方人群相似。
▷ 表1: CheckMate 078研究：TRAE
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研究比较：
※ CheckMate 078的另一主要研究终点是与CheckMate 017和057研究的一致性。对照西方人群的疗效数据，CheckMate 078研究结果提示，纳武利尤单抗在东亚人群中有着和西方人群疗效的一致性，再次验证了CheckMate 017和057的生存获益。CheckMate 078研究中鳞癌亚组患者的mOS达到12.3个月，比CheckMate 017研究的mOS结果9.2个月更长，提示亚洲人群二线使用纳武利尤单抗的生存获益不亚于西方人群（表2）。
▷ 表2: CheckMate 078 vs CheckMate 017&057的OS对比
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研究亮点：
※ 基于CheckMate 017和057的研究结果，在鳞癌和非鳞癌中，纳武利尤单抗较二线标准治疗方案多西他赛单药均有更好的生存获益。此外，和西方人群不同，东亚患者驱动基因阳性的NSCLC比例占40%-50%。但目前的证据提示驱动基因阳性患者对免疫治疗疗效较野生型患者较差，所以CheckMate 078研究入组条件排除了这群患者。
※ 鉴于既往对PD-L1作为可能的疗效预测标志物的研究结果，PD-L1的检测使用的是Dako的PD-L1 IHC检测试剂盒（28-8）。CheckMate 078针对不同PD-L1的表达做了前瞻性的预设亚组分层，减少了事后分析PD-L1表达水平对终点指标的统计学偏倚风险。
小结：
CheckMate 078研究是一个里程碑式的研究，作为全球首个以中国人群为主的免疫治疗药物III期临床研究，结果证实纳武利尤单抗在晚期NSCLC亚洲患者在二线治疗中的疗效和安全性。无论有效性还是安全性，CheckMate 078研究与CheckMate 017&057的结果均高度一致，相信纳武利尤单抗注射液在中国上市后，中国患者将更多获益。
注：NSCLC=非小细胞肺癌；OS=总生存；mOS=中位OS；TRAE=治疗相关不良事件；PD-1/PD-L1=程序性细胞死亡蛋白-1及其配体
参考文献
Wu YL, et al. Presented at 2018 AACR.