肺癌治疗之“田忌赛马”：出场顺序决定治疗成败？

大家都知道“田忌赛马”的故事。

孙膑是战国时期有名的军事家，得到了齐国将军田忌的赏识。孙膑发现，田忌经常与齐国的各位公子赛马，赌注得都玩得挺大。

孙膑先观察他们赛马，发现他们的马脚力都差不多，于是对田忌说：“您只管下大赌注，我能让您取胜。”田忌相信并答应了他，与齐王和各位公子用千金作为赌注。

田忌的马，按照奔跑速度的快慢，分为三个等级，上等马、中等马和下等马，比赛即将开始时，孙膑对田忌说：“现在用您的下等马对付他们的上等马，用您的上等马对付他们的中等马，用您的中等马对付他们的下等马。”

三场比赛结束后，田忌一场败而两场胜，最终赢得齐王的千金赌注。因此，田忌把孙膑推荐给齐威王。齐威王向他请教了兵法，于是把他当成老师。

想想是不是很神奇，同样的马，只要改变出场的次序，在孙膑看来，就可以大大增加比赛的赢面。结果也的确如此，最终，他为田忌赢得了千金赌注，也为自己赢得了齐威王的赏识。而现在，肺癌的治疗领域也出现了类似的“田忌赛马”现象。

晚期肺癌用药的“田忌赛马”

近十多年来，肺癌的治疗领域已经不仅仅是过去手术、放疗、化疗、介入，而是加入了抗血管抑制剂、免疫治疗、一代靶向药、二代靶向药、三代靶向药等等，而且一代更比一代强，让更多的患者获得更长的生存期和更好的生活质量。

药物越来越多，让所有科学家、医生和患者都无法回避的问题出现了：如何规划这些老药新药的使用顺序，才能让患者获得最大益处？与真的田忌赛马不同，这次的胜利果实不再是千金赌注，而是肺癌患者的生命。

因为肺癌目前是我国发病率和死亡率都排名第一的癌症，这意味着每一个微小的改善，都会让大量的患者受益，值得全力争取。

在最近的第19届国际肺癌大会上，来自日本近畿大学医学院的外科学系胸外科副主任Tetsuya Mitsudomij博士提出了自己的3种用药策略。

他的用药策略也分为三线（按照使用时间的先后顺序分为一线、二线、三线），简化如下：

因为第一线治疗发生耐药后，第二线治疗需要发现相应的基因改变才能使用（T790M或C797S反式突变），对于没有发现这些突变的患者，第二线的靶向药治疗益处小，则直接使用三线药物。

赛马比赛，先到者胜利；药物治疗的好坏怎么评价？在众多复杂的数据和专业术语中，最重要的标准有两个：客观缓解率（ORR）和总体生存期（OS）。

所谓客观缓解率（ORR），就是某种疗法治疗有效的人数比例，设想，如果某一种治疗方法，即使可以让晚期癌症患者活过30年或40年，如果ORR只有0.1%（1000个人治疗1个人有效），那么这个疗法也不能称为一个好疗法，如果某种药物的ORR是100%，那么即使只是让癌者多活1个或2个月，都未必不是好药。

所谓总体生存期（OS），就是患者吃药之后活了多久，当然是越长越好。

除了这两个指标，还有一个指标叫“疾病无进展生存期（PFS）”，也就是用药后病情没有发生进展的时间，当然也是越长越好，意义和价值都比不上OS，但是因为得出OS所需要的时间比PFS久，因此，在没有OS的时间，PFS就承担起了评估疗效的重任。

现在让我们来看看这位日本医生是怎么得出这三个用药策略的。

1、他首先对比一、二代靶向药和化疗的总体生存期（OS），患者一线使用靶向药没有比使用化疗活得更久。

临床试验（如NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC、ENSURE、LUX-Lung 3和LUX-Lung 6）评估了EGFR TKIs（靶向药）与_含铂双重化疗的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）结果，结果如下：

●III期NEJ002试验评估了第一代EGFR抑制剂吉非替尼对比“卡铂+紫杉醇”联合治疗未接受过化疗的敏感性EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者的疗效。中位OS分别为27.7个月和26.6个月。

●在III期随机OPTIMAL试验中，研究人员比较了第一代EGFR抑制剂厄洛替尼（特罗凯）与“卡铂+紫杉醇”对未接受过化疗的转移性EGFR突变的非小细胞肺癌患者的疗效，最终的患者的中位OS分别为22.8和27.2个月，没有统计学差异。

● 在III期LUX-Lung 6试验中，研究人员评估了阿法替尼与“顺铂+吉西他滨”对晚期EGFR突变的非小细胞肺癌患者的疗效。阿法替尼和化疗治疗的患者的中位OS分别为23.1和23.5个月。

2、他还对比了不同靶向药之间的差别。

在最近进行的试验中，研究人员比较了目前可用的和新出现的EGFR TKIs对肺癌患者的疗效。

例如，在III期WJOG5108L试验中，吉非替尼（商品名：易瑞沙）治疗既往接受过治疗的晚期EGFR突变肺腺癌患者，其疗效不比厄洛替尼（商品名：特罗凯）的疗效差。研究数据显示，吉非替尼的中位PFS为8.3个月，厄洛替尼为10.0个月。

在IIb期LUX-Lung 7试验中，研究人员比较了阿法替尼和吉非替尼对EGFR突变的非小细胞肺癌患者的疗效。研究结果显示两种治疗方法治疗的患者的中位PFS分别为11.0和10.9个月，没有明显统计学差异。

在最新的OS分析中，TKIs之间也没有显著性差异，除了备受期待的III期FLAURA试验。

该研究结果显示，接受第三代TKI抑制剂奥希替尼治疗的患者的PFS为18.9个月，与使用第一代EGFR TKI抑制剂的患者10.2个月的PFS相比，奥希替尼治疗的患者的PFS是它们的将近两倍。根据这些数据，FDA于2018年4月批准将奥希替尼用作EGFR阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。

虽然FLAURA研究中奥希替尼组患者的总生存期数据还未出来，但研究人员表示，接受第三代TKI治疗的患者的OS有明显改善趋势。

对此， Mitsudomi解释说：“虽然看起来患者的OS [趋势]非常好......但是在这一点上，我们不能单纯地说其OS是否得到延长。虽然让人抱有希望，但结果可能并不显著。但是，FLAURA的分析显示，接受奥希替尼治疗的患者，出现因疾病进展而接受二线治疗或死亡的时间，对比对照组有明显的延长，这可能会成为未来医生选择奥希替尼作为一线治疗的考虑因素之一。”

接受奥希替尼治疗的患者，接受第一次后续治疗（二线治疗）或死亡的中位时间为23.5个月，而接受标准化疗的患者为13.8个月。在接受奥希替尼治疗组中，患者第二次后续治疗（三线治疗）或死亡的中位时间也比化疗组患者的时间长（标准化疗组为25.9个月，而奥希替尼组的患者时间未达到）。

3、免疫治疗未来角色

此前的研究发现，EGFR突变的患者接受检查点抑制剂免疫治疗获益较少。

但是，在III期IMpower150研究中，研究了将Atezolizumab、贝伐单抗、卡铂和紫杉醇（ABCP）联合对晚期野生型非鳞状NSCLC患者的疗效。研究结果显示，与贝伐单抗治疗和化疗（BCP）相比，该治疗方案可将患者的死亡风险降低22％。在研究中，有部分为EGFR/ALK突变的患者，他们在接受ABCP方案治疗后，死亡风险降低了46％！

ABCP和BCP的中位PFS分别为9.7个月和6.1个月。接受ABCP方案治疗的EGFR/ALK突变的患者中位OS尚未达到，对照组接受BCP方案的患者的中位OS为17.5个月。

4、一线靶向治疗联合其他疗法

Mitsudomi说：“另一种克服耐药的方法是采用标准TKI联合其他疗法。包括EGFR TKI与化疗、血管生成抑制剂和小分子抑制剂联合的尝试。”

在III期NEJ009试验中，研究人员研究了吉非替尼和含铂双药化疗联合对未接受过治疗的EGFR突变型NSCLC患者的疗效。该项研究显示，接受该疗法治疗的患者的PFS未得到改善，但研究人员表示，其可能会增加长期生存的患者人数。

Mitsudomi解释说：“接受吉非替尼加卡铂+培美曲塞联合治疗效果优于单药吉非替尼治疗，可能的原因是化疗克服了其他协同驱动突变基因引发的耐药。”

研究人员最近发表了JO25567试验的生存随访数据。在这项研究中，研究人员比较了厄洛替尼与贝伐单抗联合治疗以及厄洛替尼单药治疗对患者的疗效。 该研究的结果显示，联合治疗与厄洛替尼单药治疗的患者的中位PFS分别为16.4和9.8个月。虽然联合治疗组患者的OS有延长的趋势，但没有统计学意义。

在III期NEJ026试验中，研究人员评估了该联合疗法对未接受治疗的具有EGFR突变的NSCLC患者的疗效，其中位PFS为16.9，单药治疗的患者的中位PFS为13.3个月。

目前，研究人员正在进行许多联合疗法的临床研究以解决耐药机制，包括：I / II期研究中，BGB324（一种AXL抑制剂）联合厄洛替尼疗法治疗IIIb/IV期NSCLC患者（NCT02424617）; 奥希替尼与达沙替尼(施达赛) 联合治疗EGFR突变晚期NSCLC患者（NCT02954523）；奥希替尼与贝伐单抗联合作为IIIb/IVb期EGFR突变的NSCLC患者的二线治疗。

总之，抗癌之路注定是一场长跑，这一路上，还不断有老选手退场，新的选手进场。

期待明天吧，因为明天肯定会更好的！

附Mitsudomi提出的3种用药方法的具体内容：

①一线治疗使用Dacomitinib或阿法替尼(商品名：吉泰瑞)，如果耐药后出现T790敏感突变，二线治疗使用奥希替尼（商品名：泰瑞沙），三线治疗使用Atezolizumab (商品名：Tecentriq)+贝伐单抗(商品名：安维汀)+卡铂+紫杉醇，或二线治疗就采用该方案。

② 一线治疗使用奥希替尼，如果耐药后出现C797S反式突变，二线治疗使用吉非替尼（商品名：易瑞沙），三线治疗使用Atezolizumab (商品名：Tecentriq)+贝伐单抗(商品名：安维汀)+卡铂+紫杉醇，或二线治疗就采用该方案。

③一线治疗使用奥希替尼+卡铂+紫杉醇，如果耐药后出现C797S反式突变，二线治疗使用吉非替尼，三线治疗使用Atezolizumab(商品名：Tecentriq)+贝伐单抗(商品名：安维汀)+卡铂+紫杉醇，或二线治疗就采用该方案。

参考资料：

1.Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Eng J Med. 2010;362(25):2380-2388. doi: 10.1056/NEJMoa0909530

2.Inoue A, Kobayashi K, Maemondo M, et al. Updated overall survival results from a randomized phase III trial comparing gefitinib with carboplatin-paclitaxel for chemo-naive non-small cell lung cancer with sensitive EGFR gene mutations (NEJ002). Ann Oncol. 2013;24(1):54-59. doi: 10.1093/annonc/mds214.

3.Zhou C, Wu YL, Cheng G, et al. Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802). Ann Oncol. 2015;26(9):1877-1883. doi: 10.1093/annonc/mdv276.

来源：肿瘤知道

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