50岁以下直肠癌患者竟不能从NCCN指南中获益！这个研究尴尬了
每当问起主任某种癌症的化疗方案选择时，主任都会不厌其烦的说：“去看指南！看NCCN指南！！看最新的NCCN指南！！！”
NCCN指南也就成了年轻大夫的启蒙指导，被视为圣经般的肿瘤治疗宝典。可最近Lancet Oncology上却有一篇评论提出质疑，50岁以下的年轻结直肠癌患者并不能从NCCN指南中获益。这岂不是有点啪啪打脸了，NCCN指南还能出错了不成？
带着一颗钻研（猎奇）的心，界哥赶紧打开Lancet Oncology查阅了一下，这是针对Cancer杂志上一篇新发文献的评论。能入了Lancet Oncology的法眼，也算得上是个重磅研究了。来来，坐下聊一聊。
什么是NCCN指南？
说了这么多，到底什么是NCCN指南，为什么肿瘤科大夫会如此信任NCCN指南？
NCCN是美国国家癌症综合联盟（National Comprehensive Cancer Network）的简称，是由21个世界上最有领导地位的癌症治疗中心组成的非盈利组织，是高质量癌症治疗方法的仲裁者。
所有成员最首要的目标是提高癌症患者治疗的有效性和效率，使癌症患者生活得更好。
这21个癌症中心可不是说着玩玩的，每一个都是肿瘤学者梦寐以求、渴望前去学习的圣殿级肿瘤中心，其中就包括世界上最好的肿瘤中心MD Anderson肿瘤中心以及纪念斯隆-凯特琳癌症中心等顶级机构。
直肠癌NCCN指南的制定
目前直肠癌的流行病学调查显示，50岁以上（老年）直肠癌患者的数量有所减少，但小于50岁（年轻）的患者却出现了增多[1-3]。根据NCCN指南，I期直肠癌可进行手术切除后观察随访，II期及III期直肠癌则可经新辅助放化疗后进行手术治疗并辅以辅助化疗。
指南的制定是根据已经完成的各项临床试验，然而大部分临床试验都是针对50岁以上患者，那么这些方案是否真的适用于50岁以下的患者呢？带着这个疑问，研究者进行了深入探索。
年轻和年老直肠癌患者的一般情况存在明显差异
研究者回顾性分析了2004年-2014年间，美国国家癌症数据库（NCDB）中243666名直肠癌患者，根据入组条件从中筛选获得43106名患者的临床数据（入组条件包括年龄20-75岁；病理分期I-III；接受手术治疗且切缘阴性；无术后放疗等），其中包括9126例50岁以下患者。
与老年患者相比，年轻患者中女性比例较高，多为非高加索人群且大部分人没有保险。年轻人群中城市人口比例高，而且收入水平高于老年患者，这部分人群患病后更愿意去较远距离外的更好的医疗中心就诊。
从肿瘤学特征来说，年轻患者往往具有更高的病理分期以及较差的分化类型（低分化、粘液型及印戒细胞型分化较多）。
从临床分期判断准确性上来说，老年患者及年轻患者之间没有明显差异，这也就意味着在治疗方式的选择准确性上来说没有明显差异。
就治疗而言，所有期别的年轻患者均更可能接受放射治疗。
I期患者中，年轻患者接受放疗比例为41.9%，而在年老患者中这一比例为31.7%（p<0.001）。
在II-III期患者中这一比例分别为93.6%和88.1%（p<0.001）。
这意味着，相比于老年患者，I期年轻患者更少的接受了NCCN建议的方案，但II-III期患者中更多的年轻患者接受到NCCN指南中的治疗方式。
从术后长期预后来看，50岁以下各年龄组差异不大，但50岁以上及以下患者差异较大，50岁以下患者预后明显好于50岁以上患者。
年轻直肠癌患者竟不能从NCCN指南中获益！
NCCN指南作为最权威的肿瘤治疗指南，由于各个年龄段接受NCCN指南建议方案的比例不同，那么NCCN指南能否使患者受益呢？
不同年龄段I期患者，NCCN指南适用良好
图1 50岁以上和50岁以下的I期直肠癌患者中，接受NCCN指南方案和未接受NCCN指南方案的中位生存时间
从图1可以看出，在年轻及年老组、I期患者中，接受NCCN方案治疗的患者预后要明显优于用其他方案的患者。
也就是说，对于早期患者而言，额外接受的放化疗并没有使患者受益，反而不利于患者的长期预后，一直到这儿，NCCN指南的地位仍旧是不可动摇的。
在II-III期小于50岁患者中，NCCN不优于简化方案
图2 50岁以上和50岁以下的II-III期直肠癌患者中，接受NCCN指南方案和未接受NCCN指南方案的中位生存时间
如图2所示，在II-III期、50-75岁的患者的预后中，NCCN指南中建议方案明显优于其他方案。
不过，对于小于50岁的患者，尽管分期及分化程度要差于老年患者，但NCCN指南建议方案并没有明显优于其他“简化”方案（无辅助放疗、新辅助化疗或放化疗）！
小于45岁患者中，NCCN指南获益劣于其他方案
图3 不同年龄组的亚组分析
而在进一步的亚组分析中，如图3，在小于45岁的患者人群中，相比其他方案，NCCN指南建议方案甚至降低了患者生存！
而随着老年患者的纳入，NCCN指南才逐渐使患者受益。也就是说，50岁以上患者从NCCN指南中的受益掩盖了这些方案对年轻患者不够优越的作用。
为什么NCCN指南竟然不适用了？
结直肠癌的治疗方案近年来已经有了多次讨论，比如之前关于化疗周期数的研究等等。现在竟然连NCCN指南都要被挑战了。但NCCN指南不适用于这部分肿瘤患者，说起来并不是NCCN指南的错。
50岁以上的结直肠癌患者毕竟仍旧占了多数，目前大部分临床试验中50岁以上占多数，而专门针对50岁以下结直肠癌患者的研究几乎没有。
而年轻结直肠癌患者往往具有更高比例的的微卫星不稳定性的发生率，这可能能在一定程度上解释这个现象[4,5]。
然而，这种结果仅凭这一点仍旧无法解释，根据结直肠癌发生过程中突变的进展，老年患者与年轻患者的肿瘤可能存在极大的差别，相信这也会引起众多学者的兴趣。
同时，我们稍微举一反三下，直肠癌治疗会出现这样的尴尬，其他肿瘤会不会也存在类似的情况？这就要更多的研究者去挖掘答案啦。
参考文献
1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2013;63:11-30.
2. Bailey CE, Hu CY, You YN, et al. Increasing disparities in the age-related incidences of colon and rectal cancers in the United States,1975-2010. JAMA Surg. 2015;150:17-22.
3. Meyer JE, Narang T, Schnoll-Sussman FH, et al. Increasing incidence of rectal cancer in patients aged younger than 40 years: ananalysis of the Surveillance, Epidemiology, and End Results database.Cancer. 2010;116:4354-4359.
4. Tricoli JV, Boardman LA, Patidar R, et al. A mutational comparison of adult and adolescent and young adult (AYA) colon cancer. Cancer. 2018;124:1070-1082.
5. Kolarich A, George Jr T J, Hughes S J, et al. Rectal cancer patients younger than 50 years lack a survival benefit from NCCN guideline–directed treatment for stage II and III disease[J]. Cancer, 2018.