NEJM | 平地惊雷，晚期肾癌单用舒尼替尼优于联合手术
导读
过去20年，减瘤性肾切除术（CN）一直是晚期肾细胞癌（RCC）的标准治疗。随着靶向治疗时代的到来，CN的地位受到挑战。
肾癌占所有男性肿瘤的5%，女性肿瘤的3%，约15%的患者诊断时已处于晚期。在非特异性免疫治疗时代（细胞因子），基于多项大型临床试验结果，发现在mRCC中先进行肾切除术再联合免疫治疗，可以显著延长患者的OS。自此，CN成为了mRCC的标准治疗方案。
2005年第一个用于mRCC的靶向药物索拉菲尼获批，标志着mRCC进入靶向治疗时代。RCC治疗飞速进展，多种靶向药物成为mRCC的标准治疗。这个时候，CN还有没有必要呢？
有多项回顾性研究和队列分析都在探讨这个问题，得出来的结果都是CN联合靶向能够延长生存，而前瞻性研SURTIME还显示延迟CN对比初始CN有更长的OS。
CARMENA研究平地炸起一声雷，发现CN并不能带来更多的获益。这项研究入选了今年ASCO全体大会（LBA3），8月2日，文章在线发表在NEJM。
研究内容
CARMENA研究是一项随机III期研究，在2009年9月23日和2017年9月8日期间，纳入450例转移性透明细胞肾癌患者。患者ECOG PS 0-1分，无症状性脑转移，一般功能良好，可以接受舒尼替尼和肾切除术治疗。若患者未进行过系统性抗癌治疗，则排除。
患者1：1随机接受CN序贯舒尼替尼治疗（A组）或单纯舒尼替尼治疗（B组），分层因素为MSKCC的预后风险（中危/高危）。A组在随机化后28天内进行CN，术后3~6周接受舒尼替尼治疗。B组在随机化后21天内使用舒尼替尼。舒尼替尼剂量为50mg/天，周期为4/6周，允许进行剂量调整。
研究采用非劣效性设计。主要研究终点为OS。次要终点包括OS、ORR，临床获益、死亡率以及安全性。
研究结果
中位随访50.9个月，共326例患者死亡，91%死于癌症相关。
在意向性分析人群中，B组相比A组有更长的OS（18.4个月 vs 13.9个月）。根据MSKCC风险分层，HR为0.89 (95% CI, 0.71-1.10)。在既定的中期分析中，HR 95%的上限未超过既定的非劣效性上限1.20，即单独舒尼替尼治疗不劣于CN+舒尼替尼治疗。
在中危和高危人群中，A组OS均优于B组。中危人群的OS分别为23.4个月 vs 19.0个月（HR 0.92; 95%CI:0.68-1.24），高危人群的OS分别为13.3个月 vs 10.2个月（HR 0.86; 95%CI:0.62-1.17）。
B组的PFS也优于A组（8.3个月 vs 7.2个月，HR 0.82）。
两组的ORR无显著差异（29.1% vs 27.4%），两组的DCR有无统计学意义的差别，B组和A组分别为74.6% vs 61.8%。两组的临床获益率分别为47.9% vs 36.6%（P=0.02）。
A组的舒尼替尼中位治疗时间为6.7个月，B组为8.5个月。A组有30.6%的患者经历了剂量减少，B组为30.5%。
讨论
CN目前是全身状态好、原发灶大、转移灶不明显mRCC的标准治疗，但在靶向治疗时代，缺少高级别的证据支持这一标准。
随着靶向治疗选择越来越多，明确CN的作用十分有必要。CARMENA研究给了我们不同的答案。研究证明，对于MSKCC评分中高危的mRCC患者，单用舒替尼不劣于CN+舒尼替尼。
对于中高危患者，如果跳过手术这个步骤，可以更早启动靶向治疗，为患者争取更多生存时间。另外，减少手术的同时也减少手术带来的并发症，例如输血、进一步手术和高强度护理，这些都有可以延缓靶向治疗。
这个研究有个局限是，纳入的都是表现比较好适合手术的人群，如果是一些表现差的，例如原发灶小、转移灶大的患者，这个结果并不适用（不过这部分人群本来也不是合适的手术候选者）。
另外研究使用的是MSKCC评分系统，对于其他的如IMDC系统，结果可能也不适用。研究为非劣效性，入组人数少于预期，数据说服力可能还是不够。
本研究选择的舒尼替尼的当时Mrcc最常用的治疗方法，对于预后良好或中等的患者，近期有研究显示卡博替尼和免疫检查点抑制剂联用优于舒尼替尼。
结论
对于MSKCC评分中高危的mRCC患者，单用舒替尼不劣于CN+舒尼替尼。
参考文献：
Méjean A, Ravaud A, Thezenas S, et al. Sunitinib alone or after nephrectomy in metastatic renal-cell carcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2018.
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