历史回顾 | 我们是这样做出紫杉醇的

作者 | 唐黎、袁月

来源 | 生命时报

紫杉醇是目前世界上唯一能控制癌细胞生长的植物药。但我国到底有多少可以提取紫杉醇的红豆杉，这些红豆杉能提出多少紫杉醇助国人抗击癌症一臂之力？从1985年开始，中国协和医科大学药物研究所的韩锐、陈毓亨、方启程等教授，就开始了探寻和研究。

在我国广扩的土地上，生长着云南红豆杉、东北红豆杉、中国红豆杉和西藏红豆杉四个品种，而紫杉醇只能从红豆杉的树皮中提取。年过八旬的韩锐教授，在多年前，接受笔者采访时，回想起当年的点点滴滴，当时，我国的野生红豆杉树皮中的紫杉醇含量很低，仅为万分之一点五左右，因此研究被叫停。但我和药理室的方启程教授却都认为，这么好的抗肿瘤药很少见，因为原料问题而放弃实在太可惜。后来方启程就开始写报告，给当时的卫生部、科技部等很多部委写，去多方争取，希望能恢复对紫杉醇的提纯试验。天道酬勤，卫生部科教司最终给了我们一个机会，把此项目作为重大项目给予支持。

一个被毙掉的项目得以重生，那种不成功便成仁的心情难以言表。韩锐教授深邃的眼光地望向远方：“每个人都很努力，验证紫杉醇的有效性，需要用微管蛋白来做实验，而微管蛋白需要从新鲜的猪脑中提取。我们的一位小研究员专门负责此事。屠宰场是半夜开始宰杀，而每天头班公交车要早上五点半才有。为了拿到最新鲜的猪脑，这位研究员每天都要在半夜骑上五六公里的自行车，去北京的南苑屠宰场守候到两个刚刚宰杀的猪脑，然后飞车回到研究所，保存起来。无论严寒酷暑，风雨无阻。”

除此之外，林业部还支持了我们1000公斤红豆杉树皮，我们舍不得用省着用，终于在1995年初提出了纯度高达99%的紫杉醇。紫杉醇虽然提出来了，但树皮来源成了最大的问题。虽然当时美国也有两个实验室都成功用化学方法合成了紫杉醇，但由于成本太高，没有实际使用价值。

野生红豆杉生长很慢，需要七八十年方能成材。1992年，虽然美国的太平洋红豆杉资源比中国多，但美国严禁砍伐红豆杉，发现砍伐一棵，就罚款一万美元。当时紫杉醇每公斤可以卖到二、三十万美金，在巨大的利益驱动下，云南的野生红豆杉竟然遭到了一场浩劫。

方启程教授回忆：“不到5块钱就能在云南当地收购到一斤红豆杉树皮。”一颗生长了四五千年的红豆杉树王被剥皮之后，也仅能提供四五百公斤树皮。红豆杉树皮中，紫杉醇含量仅为万分之一至万分之二。也就是说，毁灭这一株红豆杉王，也只能换来0.05公斤，最多100克的紫杉醇。方启程哽咽了，这不是我们做药人的初衷。1993年，协和医大药物所和上海药物研究所的专家一起，向国家林业部门提出，要求严禁砍伐野生红豆杉。94年，林业部将野生红豆杉列为国家一级保护植物，相当于植物中的大熊猫。

树保护好了，没有原材料提出紫杉醇怎么办？方启程教授说：“那我们就继续寻找其他资源。”巧的是1995年11月，方启程访问加拿大，遇见了两位马来西亚华侨创办的加拿大生物源公司，这两位华侨听了方启程的讲述后，竟然提出送给中国两万棵曼地亚红豆杉树苗。曼地亚红豆杉是杂交灌木，生长周期较快，五至七年就能成材，而且其茎、叶中的紫杉醇含量比我国野生红豆杉树皮中的含量高，能达到万分之三至万分之四。这种红豆杉绝对是理想的可持续提取紫杉醇的原料。“啊，我那叫个高兴啊，这样问题不就解决了吗？赶紧给林业部打电话，问要不要，林业部一听，当然要啊。”方启程教授眉开眼笑地说，红豆杉苗的运输条件较为苛刻，必须在冷藏20度的环境中运输，那个加拿大生物源公司连运费都帮忙承担。1996年初，2万棵曼地亚红豆杉苗到达了上海港口。其中一万三千棵运往了四川省北川县，剩下七千棵运到了四川省的洪雅农场。“汶川地震后，我还专门去问这些红豆杉还在不还？”方启程教授说兴奋地说，“都在，都在，我就安心了！”四川两地农场培育出了大量的红豆杉苗，并遍及全国。仅广西桂林资源县越城岭林区一地计算，每年都可以生产600多公斤的紫杉醇，不仅可以保证我国癌症病人治疗的需求，还可以有较大量的出口。

很快，卫生部批准了名为“紫素”的紫杉醇注射液上市，同年在该研究所所属北京协和药厂投产。在此之前，从美国进口的紫杉醇注射液每瓶价格高达2980元，治疗一个病人至少要花十几万元，而国产“紫素”上市后，定价每瓶1600元，进口注射液也被迫降到1900余元。现在国产的紫杉醇注射液价格已经降到了400元左右。

紫素刚刚上市，时任国家科委主任宋健和国家食品药品监督管理局局长潘学田就同时接到了美国某知名医药公司的一封信，指责紫素的紫杉醇含量低，根本不应该上市。信里面还附上了该公司做的高频射谱分析，这封信转到了药物研究所。

负责人员们都很疑惑，紫素上市前曾经进行过测定，紫杉醇纯度高达99%，而当时该美国公司同类产品的紫杉醇含量都才98%。方起程教授分析到，出现这种混乱的高频射谱曲线有两个可能，一是该产品经过高压消毒，二是被阳光照射，方启程教授曾经做过实验，证明如果有这两种情况都会导致紫杉醇纯度降低。有了这一信心，研究所就给宋健和潘学田回信了，同时还回复了该医药公司，提出如果对纯度有异议，可以互派人员去对方国家做分析比较，用数据来说话。结果，医药公司很快认输，说自己只是随便抽样做了几个实验，让我方不要太过认真。韩锐教授回想起来说，如果不是当时做了充分的准备，有充足的信心，很可能就被吓到了。

回顾紫素的开发过程，一方面，研究人员都坚持着要做让老百姓都吃得起的药，另一方面，也要可持续发展，不做毁坏环境，饮鸩止渴的事情。