癌因性疲乏的最新进展及2018年NCCN指南更新解读

导语

癌因性疲乏(CRF)，一般由多种因素相互作用所致，贯穿于肿瘤发生、发展、治疗及预后等整个过程，是肿瘤患者最常见的症状之一。由于CRF是肿瘤及相关治疗导致的主观的痛苦、疲乏感，是患者一种的主观感觉，在以往的临床工作中，经常容易被忽视。近年来，随着医学技术的发展，肿瘤患者总生存期延长，肿瘤患者对生活质量(QoL)的要求越来越高，CRF引起了越来越多的人的重视。医务工作者在临床工作中，不仅看病，更看“病人”，从人的整体出发，关注患者的身、心、社、灵等多维度的状态，加强对患者的关爱，努力提升患者的QoL，由此CRF就成了我们不得不关注的问题。笔者对CRF的研究进展及2018年NCCN指南更新等相关问题进行解读。

CRF的研究进展

国外研究进展

CRF最早在1979年就被Haylock等进行过相关报道。1986 年Piper首次从护理学的角度将CRF定义为一种受生物节律影响的主观疲倦感，其强度、持续时间、引起的主观不愉快感常会发生变化。1996年Ream和 Richardson以护理为目标对疲乏的定义为一种主观的、不悦的症状, 包括从疲倦至精疲力竭的各种感受, 其产生的全身情况可干扰个人的日常生活。1998年Schwartz将其定义为一种包括生理、情感、认知、时间性在内的自我知觉体验，一种动态的、多维的自我感知状态。2000年美国国立综合肿瘤网络(NCCN)发布了第1版CRF临床实践指南，并指定专家组定期对指南进行更新。NCCN最新的2018.1版CRF指南将其定义为一种痛苦的、持续的、主观的，有关躯体、情感或认知方面的疲乏感或疲惫感，与近期的活动量不符，与肿瘤或者肿瘤的治疗有关，并且妨碍日常功能。

在2018年6月刚刚结束的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，有2篇关于CRF影响因素的报告以及1篇关于改善CRF的新药物的研究报告。摘要10061报道了乳腺癌化疗患者体重指数增高对CRF影响的纵向评估。摘要10091报道了关于一种新的植物药物PG2注射液的一项双盲、多中心、随机IV期研究，该药物被批准用于改善标准姑息治疗下晚期肿瘤患者CRF。摘要10122探讨了肿瘤患者血清生长素、抑胃肽、胰岛素和瘦素水平与睡眠质量和CRF的关系，表明了代谢标志物与CRF的潜在联系。

国内研究进展

姑息治疗不仅可以缓解患者的病痛、减轻家属的负担，更体现了人文方面的关怀，在国内也引起了越来越多的重视。上世纪80年代，李同度教授率先在国内提出了肿瘤康复与姑息治疗的理念，1989年中国癌症基金会在安徽省蚌埠市建立了肿瘤康复医院，1990年WHO癌痛三阶梯治疗方案在全国推行，1994年中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会(CRPC)正式成立，由李同度担任第一届主任委员，24年来，分别由李同度、刘淑俊、于世英、王杰军和秦叔逵担任历届专业委员会主任委员，已举办了14届全国癌症康复与姑息医学大会。参会人数逐年增多。中国临床肿瘤学会(CSCO)在2015年8月21日晋升为国家一级学会之后，高度重视肿瘤支持和康复治疗等方面的问题。2018年6月21日成立了CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会，并举行了第一届CSCO肿瘤支持与康复治疗学术年会暨第十四届全国肿瘤康复与姑息医学大会。在中国抗癌协会和中国临床肿瘤学会的大力支持下，全国肿瘤工作者在癌症康复与姑息治疗方面做了大量的卓有成效的工作，开展了多种学术及继教活动，组织了多期培训班，积极倡导和推广肿瘤姑息与康复治疗的理念。姑息治疗在国内得到了越来越多人的认识和重视。

2018年NCCN指南更新解读

2018年NCCN对CRF指南进行了部分更新。与2017年指南相比，2018年指南在CRF治疗标准的描述中，补充了对转诊医疗机构的说明和诊疗路径，使指南更加丰满、详实，为临床实践提供了更明确的指导意见。在筛查部分强调了对无到轻度疲乏患者要进行动态持续监测，符合舒缓医学理念。在初步评估中的营养不良部分，加入了对维生素缺乏的监测，进一步丰富了CRF的初步评估标准。本次更新中疲乏处理的一般策略部分，整合了抗肿瘤治疗过程中、抗肿瘤治疗结束后以及终末期患者的宣教及一般性干预原则，使框架较过去更为直观，易于医患双方阅读、理解和参考。

评估方面，由于CRF是一种主观感觉，需要用量表调查患者的疲乏程度。指南在附录中列举了常用的CRF评估工具，指南还建议对于年龄大于12岁的患者采用0-10量表(0=无疲乏，10=能想像的最严重的疲乏)，7-12岁的患者采用1-5量表(1=不疲乏，5=最疲乏)，5-6岁的患儿用“累”或“不累”来筛查。药物干预方面，指南建议排除引起疲乏的其他原因后，考虑使用中枢兴奋剂(哌醋甲酯)，同时按指南治疗疼痛、情感上的痛苦，并进行改善睡眠障碍、营养缺乏和并发症的治疗。对于终末期患者，考虑使用皮质类固醇(强的松或地塞米松)。指南在这里没有进行更改，可见CRF的评估手段和治疗方法趋于成熟。

从字面上来讲，虽然本次更新内容不算太多，但回顾近几年的指南，笔者发现了近年来更新中几处比较重要的新内容。如，2014年指南开始强调有意义的医患互动，提升患者的尊严，强调了对患者的人文关怀方面的重视；2014年指南中对抗CRF药物莫达非尼的讨论中，提出莫达非尼在小型试验中对治疗后疲乏的管理有一定应用前景，专家小组一致认为，在排除其他疲劳原因后，可以考虑使用哌醋甲酯或莫达非尼，但2015年已更新为由于对莫达非尼的研究数量有限，且其对CRF改善不明显，因此不是推荐的治疗方法， 删除了药物干预中对莫达非尼的推荐。同时建议必要时考虑转诊给相应的专家或支持治疗机构。可见指南的严谨，且随临床研究的进展，指南中的各种内容也在不断被完善。相信今后的指南会提出更完备的诊疗方案，为临床工作提供指导意见。

2018年NCCN的CRF指南更新了对肿瘤患者转诊机构的说明，以及对一般策略（抗肿瘤治疗过程中、抗肿瘤治疗结束后以及终末期患者的宣教等）的整合，与近年来我国大力提倡的整合医学不谋而合。2012年，时任中国工程院副院长、第四军医大学校长的樊代明院士提出了整合医学的理念。在2018中国整合医学大会上，樊代明院士提出，整合医学必将成为未来医学发展的必然方向、必由之路和必定选择。人们在诊疗疾病的具体环节中，不仅要从微观，更要从宏观角度思考问题。笔者认为，应在肿瘤诊治的全过程中体现肿瘤姑息与康复治疗的理念。CRF的诊疗上便是如此。CRF不仅是躯体上的疲惫感，在心理、灵性层面的问题同样应该引起重视。

总结与展望

目前，国内外对CRF的研究尚不充分，依然缺乏足够高等级的循证医学证据来指导我们的临床工作。CRF的评估和治疗方法还较为单一，缺乏系统、全面的评估体系和行之有效的治疗手段，多学科参与的积极性还显不足，甚至部分专家还认为肿瘤姑息与康复治疗是小受众学科，不是肿瘤治疗的主流方向，在认识上还存在一定偏差。未来，我们应该加大对CRF的关注力度，不仅要加强从基础实验向临床应用过渡的转化性研究，更要开展大规模前瞻性随机对照临床试验，全方位关注肿瘤患者诊治的全过程。

专家简介

谢晓冬，主任医师，教授，博士生导师，沈阳军区总院全军肿瘤诊治中心主任、首席专家，多次获军队优秀专业技术人才岗位津贴。现任中国抗癌协会理事，中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会副主任委员，中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委，CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委，CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会专家，CSCO肾癌专家委员会专家，全军肿瘤学专业委员会副主任委员，中央军委保健专家，中国医师协会肿瘤医师分会常委。《中华内分泌外科》《中国肿瘤临床》《Oncotargets and Therapy》等九家杂志编委，承担国家及省部级基金多项，以第一作者获省部级/军队科技进步二等奖4项、三等奖6项，主编专著4部，发表论文200余篇。