[病理诊断]广东省人民医院李智：胶质瘤的病理诊断 从组织学表型到分子表型 | 神经肿瘤周刊第12期

领星神经肿瘤周刊

第12期

神外前沿讯，3月16日，第二届中国脑胶质瘤学术大会暨中国医师协会脑胶质瘤专业委员会在湖南长沙开幕（开幕链接：[大会开幕]天坛医院江涛:参与国际竞争与合作的中国脑胶质瘤科研与临床事业 | 第二届中国脑胶质瘤大会）。

3月17日，领星分子诊疗专题会举行（日程链接），多位国内外知名专家就胶质瘤精准治疗进行了精彩的演讲和热烈的讨论。

广东省人民医院李智教授做学术报告《胶质瘤的病理诊断：从组织学表型到分子表型》。李智教授从病理诊断角度谈胶质瘤分子诊断，从组织学表型到分子表型的过程。

李智教授表示，胶质瘤的分子表型较组织学表型对胶质瘤的亚型分类更精确，也能为临床提供更多的治疗和预后信息，应被广泛地应用于日常的临床实践中，但仍存在一些问题，尚需在临床实践中进一步证实，更好和更有效地服务于临床。

本文由神外前沿根据演讲整理，已获发言者和主办方审核和授权发布。

演讲PPT和主要内容如下

1.从病理学诊断角度谈，胶质瘤病理诊断如何从组织学表型向分子表型演化过程

2.我们遇到弥漫性胶质瘤最多的是弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，其它还有室管膜肿瘤和其他胶质瘤如胶质母细胞瘤等.

以前我们靠组织学诊断它是星形细胞瘤，还是少突胶质细胞瘤，或是WHOⅡ级、Ⅲ级或Ⅳ级肿瘤。组织学诊断靠H&E染色和组织学的表型。大家一眼便知，这是低级别胶质瘤，因为细胞密度不高;这是高级别胶质瘤，因为有假栅栏状坏死和出现肾小球样血管增生以及细胞异型性增加。

3.我们称组织学诊断为传统诊断模式，包括了H&E染色镜下形态检测,电镜下的超微结构的亚细胞检测和免疫组化检测。病理科医生要做免疫检测，确定细胞类型、细胞增殖指数、分型和分级。

目前来看，仅仅是组织学检测，给临床治疗的信息是不够的，因为组织学检测一不能提供明确的临床治疗指导，二不能提供预后的明确评估指标；脑肿瘤的组织学诊断一定要结合分子生物学的诊断，所谓的”整合式诊断”才是目前脑胶质瘤诊断的要点。

4.胶质瘤的发生、发展以及组织学诊断和分级在这几年出现很多变化，特别是它发生机制的变化，这些机制变化导致了胶质瘤病理学诊断不再是单一的组织学诊断，而是一种整合式的诊断.这种整合式诊断包括了组织学诊断、组织学分级和分子遗传学信息，最后得出整合式诊断。整合式诊断可能和组织学诊断或分级不一致的.

5.分子表型的介入对于传统组织学诊断是有冲击的：在诊断过程中，组织学诊断可能会出现组织学类型和分级的不确定性；如果介入分子生物学的遗传学特征之后，组织学诊断的分型具有明确的指标，它的分级有客观性指标，而且形态学相似病态的分型和分级肿瘤有明确的预后指标。这就是分子分型给胶质瘤诊断带来的益处。

6.这里归纳了胶质瘤主要类型及基因表型、表观遗传特征和染色体特征等，其中包括了IDH突变型和IDH野生型的一些病变特征。

7.包括儿童好发的弥漫性中线胶质瘤特征，儿童低级别胶质瘤特征，毛细胞型星形细胞瘤，多形性黄色瘤型星形细胞瘤和其他类型肿瘤的分子生物学特征。

值得注意的是，虽然儿童肿瘤和成人肿瘤形态学特点一样，但它的分子生物学差异导致了两者预后不同，所以在临床上，我们需要把这两种儿童肿瘤和成人的病变区别对待。

8.室管膜瘤以及少见的颅咽管瘤分子生物学特征。

因为看到这些分子生物学特征，这也解释了以前诊断的一些病变，为什么在临床上相同的级别或类型它的预后完全不同，答案就在它的分子生物学特征里。

9.通过这些分子生物学特征，我们可以把胶质瘤进行细化分类，这正是胶质瘤分子表型的诊断意义，比如通过IDH突变，可以把它分为IDH突变型肿瘤和IDH野生型肿瘤，IDH突变型肿瘤又通过1P/19q缺失与否，把它分成少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤；一些长在中线上预后不好的病例，以前我们都诊断成星形细胞瘤Ⅱ级，最后发现原来是有组蛋白突变的病变。所以，通过分子生物学检测，把组织分级相似的病变分出来，细化分级后才发现原来星形细胞瘤里有多种分支。

10.由于有了分子生物学病理的介入，在我们临床工作中一些老大难的问题得到了初步解决，比如以前一直困扰的问题，这是胶质细胞反应性增生，还是低级别胶质瘤？分子生物学介入以后，部分的胶质细胞反应性增生和低级别胶质瘤得以解决，如果他是低级别胶质瘤，会有IDH突变，而反应性增生没有这个特点。当然，还有一些IDH野生型病变，这时我们没办法区别，所以我们说只有部分胶质细胞反应性增生和一些低级别胶质瘤可以得到分辨。

11．少突胶质细胞瘤与相似的神经细胞肿瘤可以得到分辨。大家看到这几张图，都是一些组织学上呈“煎蛋饼”样结构，周围有一圈圈空晕，这种空晕结构在组织学上可以是少突胶质细胞瘤，中枢神经细胞瘤或胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(DNT)，如何分辨？分子生物学介入，如果这个病变是1P/19q共缺失就诊断为少突胶质细胞，所以一些形态学上相似的病变，通过分子表型的介入也可以得到解决。

12.相似的组织学形态分级和分型可以得到明确解释。像这两个病变，从组织学上来看，他都是WHOⅡ级星形细胞瘤，如果只是诊断到组织学水平，诊断到这就结束了，但是做到分子生物学，这是H3K27M突变就是弥漫性星形细胞瘤WHOⅡ级，另一个是弥漫性中线胶质瘤WHOⅣ级，所以不同的组织，通过分子病理介入之后，相同的形似的病变，可以得到明确的分型和分级。

13.还有一特点是由于分子生物学的介入，使得儿童型肿瘤和成人型肿瘤得以分辨。两者病变在组织形态上是一致的，WHOⅣ级胶质母细胞瘤分不出其是发生在儿童还是在成人上，但是分子生物学，分子病理，分子表型可以把它区分出来：儿童型的弥漫性胶质瘤和成人弥漫性胶质瘤比较，它的形态学一致，但是儿童型的弥漫性胶质瘤是缺乏IDH1/2、P53和ATRX突变，而这些突变在成人身上是常见的，这是低级别胶质瘤。

14.对于那些高级别的胶质瘤来讲，儿童型更有它的特点，发生在中线部位的儿童型肿瘤，他是H3K27M突变，而发生在大脑半球的是H3G34V或G34R突变，而这些突变不见于成人高级别胶质瘤，所以相似的组织学特征在儿童和成人是不一致的，而不能用成人的诊断标准去对待儿童病变，这是我们在临床上常常遇到的一些问题。

15.由于分子表型的介入使得胶质母细胞瘤的构成也发生了变化，以前胶质母细胞瘤就是一个病，但是后来发现胶质母细胞瘤不单单是一个病，它其实是一组病，这一组病包括了低级别样的胶质母细胞瘤，也包括了经典型的胶质母细胞瘤。目前对胶质母细胞瘤分型至少有7~8种左右，而这7~8种都是通过分子表型来鉴别的，而这些形态学是没有差别的。有一些所谓的低级别胶质瘤，以前我们诊断到WHOⅡ级或WHOⅢ级的病变，在临床上预后很差，这些病变在分子生物学上发现，他是一低级别样的胶质母细胞瘤，所以大家要小心。在临床工作中，我们常常为这些胶质母细胞瘤样本的低级别胶质瘤所迷惑，以至对他的治疗不够充分而患者很快复发，死亡率很高，预后不好。

16.有研究显示，我们以前诊断的WHOⅡ级或WHOⅢ级星形细胞瘤，其实有80%以上是被“低估诊断”的胶质母细胞瘤或弥漫中线胶质瘤H3K27M，特别对于那些IDH野生型间变型星形细胞瘤，不要把它误认为这是低级别胶质瘤或较低级别胶质瘤，它可能是胶质母细胞瘤的某一个部分。胶质母细胞瘤的抑制性很明显，同一块组织，同一个肿瘤的不同区域，它的形态学表现不一样，如果在取材过程中，取到那些低级别区域，诊断他是WHOⅡ级或WHOⅢ级星形或者间变性细胞瘤，其实他的生物学行为是胶质母细胞瘤。

17.胶质母细胞瘤诊断更新

18.胶质母细胞瘤诊断原则

19.在诊断过程中，分子表型对于胶质瘤的诊断具有明确分型和分级作用，同时分子表型对胶质瘤具有预后评估意义。大家来看这张表，通过了几个参数，一个是IDH，一个是1P/19q，一个是TERT，一个是ATRX，这几个参数可以把不同的胶质瘤分型，分型之后，他们的预后是有明显差异的。如果是IDH突变型的继发性胶质母细胞瘤，它的预后比IDH野生型WHOⅢ级间变性星形细胞瘤好的。

目前WHOⅢ级或Ⅳ级病变,甚至涉及到WHOⅠ级和Ⅱ级的病变，如果不用分子生物学，如果不用分子表型去判断它，就不能完整或准确地判断他的预后。对于这些病变，参考这些分子生物学指标：IDH突变，1P/19q共缺失，TERT突变，ATRX突变，它的临床意义可能比单纯的组织学临床意义更大。

20.因为这个原因，出现一系列的胶质瘤诊断路径。首先是IDH突变，在它下面多种的附加突变，把它分成8种以上的胶质瘤分型，这种分型才能真正和临床预后有明确的关系。以前仅仅是组织学的诊断对预后没有评估意义的，一旦加入这些分子生物学标记之后，它的诊断就会对预后评估有明确的指导意义。

21.除此之外，分子表型对于临床治疗可能也有一定的指导作用。这是IDH突变型的胶质瘤的诊疗方案。

22.这是IDH野生型的胶质瘤的诊疗方案，和其他类型不涉及IDH突变的胶质瘤诊疗方案。我们说不同的病变，不同的分子表型，他所采用的治疗方案可能是有差别的。

23.胶质瘤分子表型对传统组织病理诊断是有冲击的：指导治疗从固定的治疗方案，到个体化治疗方案，特别是现在的二代测序和全外显子检测，能够检测到更深层的未知靶点，通过这些靶点对患者进行治疗可能有效果，评估可能更准确。但并不等于病理医生完全没用了，组织病理医生不会完全变成分子病理医生。

24.举例，这是位五岁小孩，组织学判断为毛细胞性星形细胞瘤WHOⅠ级

25.但这患者H3K27M阳性，分子病理诊断是弥漫性中线胶质瘤，WHO Ⅳ级吗？

这是很重要的诊断上的困惑：对于形态学上是典型WHOⅠ级病变，但分子生物学是WHO Ⅳ级病变，我们如何治疗，这在儿童肿瘤中尤其重要？

多家文献资料显示，一方面毛细胞星形细胞瘤可以有H3K27M突变，H3K27M突变并不都是WHO Ⅳ级肿瘤;二,临床上常见的一些节细胞样胶质瘤WHOⅠ级同时伴有H3K27M突变，能诊断为WHOⅣ级吗？这对病理医生是诊断困惑问题，对临床医生是非常重要的临床治疗问题。

26.对于儿童脑肿瘤伴有H3K27M突变的病例诊断，诊断和治疗更应谨慎，特别是这些小标本中如果诊断是WHOⅠ级的经典病变，即使有H3K27M突变出不应轻易诊断为WHO IV肿瘤而过度治疗，而且目前对于H3K27M突变的WHOⅠ级肿瘤，它的预后仍然在探究之中。

再举个例子，分子表型之间的冲突，这位青年人，中脑肿瘤，H3K27M突变，诊断是弥漫性中性胶质瘤H3K27M突变型WHOⅣ级,分子检测其有IDH突变.

大量文献资料显示，肿瘤分子特征它是有规律的，比如TERT启动子突变和1P/19q共缺失是重合的；ATRX基因突变和1P/19q是排斥，ATRX突变跟IDH1/2突变是重合的，IDH突变和H3K27M突变是相互排斥的。遇到这种情况，我们刚才那位青年病人的病变该怎样诊断呢？

我们查这些文献后发现，IDH突变与H3K27M突变从未同时存在.对于有IDH突变和H3K27M突变，同时存在病变，我们诊断它是Ⅱ级还是Ⅳ级，这是困惑我们的问题。

27.在临床诊断工作中，困扰明确诊断分型的主要冲突：组织学表型与分子表型间的冲突；分子表型之间的冲突；复发性肿瘤与原发性肿瘤的分子冲突.

这些冲突给我们的诊断带来困惑。这说明目前的分子诊断，对于我们的临床指导还不足以完全符合我们的临床指导。可以有进一步的分子向前发展，在这个发展过程中，胚胎性肿瘤是做得很好的.

28.这是室管膜肿瘤的分子分型

29.28.室管膜肿瘤的分子分型:基于部分和基因表型分类

30. 这是髓母细胞瘤的组织学分型，这是WHO2016年髓母细胞瘤的三类五型的分子分型，但是这些分子分型目前在临床上使用得不多，但是它是否能够真正地提到临床的治疗指导和预后意义还有待于研究。

31.在2017年，新的髓母细胞瘤12型的分型出现,接着，髓母细胞瘤7型的分型出现了。这些临床意义可能还有待于我们进一步的研究。

32.除此之外，胚胎型肿瘤它是一个非常复杂的肿瘤

33.WHO2016年分出了两个类型，之后又有新的PNET分型.

34.这些分型在部位和年龄性别的不同，确实是有差异的.

35.但是在临床的应用如何还有待于大家考究。

36. 脑膜瘤是非常重要的问题，我们现在WHO是15个亚型，这些亚型中除了WHOⅢ级的脑膜瘤之外，对于WHOⅠ级和Ⅱ级的12个亚型来说，它的预后是无法评估的.

37.虽然说WHOⅠ级脑膜瘤,不知道它什么时候复发，总体说它是五年之后的事，但是有一些WHOⅠ级的病变三个月之后复发，为什么？不知道。所以现在的分子分型对于WHOⅠ级脑膜瘤分型是没有做到位的，现在有脑膜瘤的甲级化分类，把脑膜瘤都按照WHO分级分成15个亚型，把它分成6个类型。

38.这6个类型有各自的分子学特征，有各自的原来的组织学分型和明显不同的预后差异。

39.根据DNA甲级化分型分成6个亚型,值得注意的是这两个，一个是传统意义上的横纹肌样脑膜瘤，一个传统意义上的乳头状脑膜瘤，他们都是WHOⅢ级的病变，但在DNA甲级化亚型里面分到了中间型，良性，所以那些我们在临床说看到的横纹肌样脑膜瘤和乳头状脑膜瘤，它的预后并不是那么坏，这就是分子生物学的力量。

40.今年二月初，英国著名杂志《自然》(Nature)发表了一篇重要文献DNA甲级化区分中枢神经性肿瘤。德国有一百多作者，发表了这个文献，它甚至成立一个网站把DNA甲级化信息，传到网站和他们进行比较，有甲级化鉴定91种中枢神经性肿瘤，这种方法不但可以提高诊断的准确率，它还能够鉴定新的罕见的组织学亚型。这是组织学所做不到的工作。

41.小结:胶质瘤目前的分子学表型和组织学表型对于胶质瘤的分子亚型更精确，也能够为临床提供更多的预后信息，应该被临床更广泛应用，但是目前存在问题:第一个社会问题，第二人员技术问题，第三经费问题。基层医院怎么会买这么高端设备进行分子检测，这是需要临床医生考虑的问题。所以，除了刚才讲的这些问题之外，还有一些技术上的问题，比如说组织学表型跟分子表型之间的冲突，分子表型之间的冲突等，这些还需要我们在临床实践中进一步证实，更好有效服务于临床，服务于患者。

报告者简介

李智教授，主任医师,现任广东省人民医院病理医学部副主任，兼病理科主任，中华医学会病理学分会神经病理学组 委员，中华医学会病理学分会头颈病理学组 副组长，中国医师协会广东病理医师分会 副主委，中西医结合学会广东病理学分会 副主委，中国抗癌协会广东神经肿瘤专业委员会 副主委，中国医师协会广东病理医师分会神经病理学组 组长，《Nasopharyngeal carcinoma》杂志（英文）编委，《世界肿瘤研究》杂志编委，《Neuropathology》杂志、《PLOS ONE》杂志、《中华病理学杂志》、《临床与实验病理学杂志》、《中国现代神经疾病杂志》等SCI收录杂志及国内核心期刊审稿专家。

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