致敬Tom！抗癌新药塞瑞替尼终于在中国获批上市！
（一）
最近，塞瑞替尼终于在中国获批了！
对我而言，这是个很特别的消息！不仅因为它对中国广大肺癌患者很重要，更是因为这个药和我离得很近。它来自我工作多年的诺华制药，我的前老板李南欣博士是主要参与者，更重要的，它是我的好友Tom Marsilje 博士亲自合成的药物。
长期关注菠萝的人肯定知道Tom的故事（致Tom，一个灿烂的生命）。他是我的同事，一位杰出的抗癌新药研究者，同时也是一位癌症患者。他的人生极具戏剧性，在他得知自己合成的抗癌新药塞瑞替尼在美国获批的同一天，居然被诊断为中晚期结直肠癌。人生真的无常。但他是一位真的勇士，不仅没有放弃，还在治疗过程中坚持工作，并且持续向病友分享自己的科学知识，帮助了无数的人。
今天和大家一起重温塞瑞替尼背后的科学和优秀临床数据，算是对Tom等大批科学家多年辛勤工作的致敬和感谢。相信天堂中的Tom，也会对塞瑞替尼能帮到更多的人而倍感欣慰。
（二）
塞瑞替尼是第二代的ALK靶向药物，主要适用于ALK融合突变的非小细胞肺癌患者。它目前在中国上市是用于二线治疗，针对的是使用一代靶向药物克唑替尼后出现进展或不耐受的患者。
什么是ALK融合突变？什么是一代靶向药和二代靶向药？
ALK融合突变在坊间又被称为“钻石突变”，主要有两层意思，一是指它突变比例比较低。二是指它用靶向药物后，生存时间长，目前平均已经超过4年。
在中国人的肺腺癌中，大约有6% 左右有ALK融合突变。有意思的是，ALK 突变在不吸烟患者中比例要大很多，占了10%~15% 。众所周知，中国大部分女性肺癌患者都是不吸烟的，这样的患者有很大可能携带ALK或EGFR突变。
目前最有价值的三个突变就是EGFR突变，ALK突变和ROS1突变。
EGFR突变肺癌，推荐使用EGFR靶向药物。而ALK融合突变肺癌，就推荐使用ALK靶向药物。
ALK融合突变基因，相当于一条传递生长信号的高速路，持续推动着癌细胞的快速生长。而ALK抑制剂就像路障，专门封堵这条高速路。没了生长信号，癌细胞就被“饿死了”。
关于ALK抑制剂起效的机理，简单画个图比较好理解:
一代ALK抑制剂克唑替尼于2013年在中国上市，专门用于治疗有ALK突变的肺癌。在临床实验中，克唑替尼对74% 的ALK 突变肺癌患者有效，84% 的患者存活时间超过1 年，相比化疗而言，这是惊人的进步！
毫无疑问，对于ALK突变患者，靶向药物是比化疗更好的选择。
（三）
但是和很多靶向药物一样，克唑替尼面临耐药性问题，患者通常使用1年左右就会出现。为什么会耐药？原因有多种，包括一代药物活性不够，或是出现了新的基因突变，导致药物失效。
怎么办？
二代ALK靶向药塞瑞替尼应运而生！和一代药物相比，它有俩特点，能用于对抗耐药问题。
首先，塞瑞替尼对ALK的抑制能力比一代药物克唑替尼强很多，大约是20倍。这能解决一代药物活性不足而耐药的情况。
然后，塞瑞替尼能抑制新的ALK耐药突变。当患者的ALK基因出现了L1196M，G1269A，I1171T，S1206Y等新突变后，就会对一代的克唑替尼产生耐药性，但这个时候，塞瑞替尼依然有效。
由于这两个特点，大家都很期待塞瑞替尼能在临床中逆转耐药性！
果不其然，针对克唑替尼耐药的患者进行的临床试验中，塞瑞替尼能让50%~60%患者肿瘤再次显著缩小。而且无论患者是由于ALK基因新突变耐药，还是没有新突变，而由于一代药物抑制力不足耐药，两种情况都能从塞瑞替尼中获益。
值得一提的是，塞瑞替尼如果有效，起效会很快。我和Tom都亲眼见过本身已经咯血的患者，服用药物几天后，症状就几乎完全消失，生活恢复正常。
（四）
关于塞瑞替尼的使用，还有四点值得一提。
第一，它对脑转移病灶具有显著疗效。
这点非常重要，因为ALK患者很多都会出现脑转移，它会显著影响生活质量和生存时间。一代药物虽然对肺部肿瘤效果不错，但由于克唑替尼很难穿过血脑屏障，对脑转移控制效果不佳，而二代药塞瑞替尼在这方面好很多，能更好进入脑部。代号为ASCEND-1的研究发现，对克唑替尼耐药的脑转移患者中，使用塞瑞替尼后，脑转移病灶的控制率达到65.3%！
第二，它能延长患者的总生存期。
我们一直都说，缩小患者肿瘤固然好，但延长生命才是黄金标准。法国的一项真实世界数据研究表明，克唑替尼耐药患者接受二代ALK抑制剂（66%选择了塞瑞替尼）治疗后，中位总生存达到惊人的89.6个月，超过了七年！这远远超过了其它疗法，包括化疗和支持疗法。
第三，它可以被用于一线治疗。
虽然这次在中国它是被批准用于二线治疗，也就是克唑替尼耐药后再使用，但其实美国及欧盟已经批准塞瑞替尼用于ALK突变非小细胞肺癌患者的一线治疗。有不少数据显示直接使用二代药物可能是更好的选择，比如三期临床试验中，患者一线使用塞瑞替尼后，中位无进展生存期是16.6个月，相比而言，化疗是8个月，而历史上克唑替尼是10.9个月。没有脑转移的患者一线使用塞瑞替尼，中位无进展生存期更是长达26.6个月，创造了历史记录。
第四，它和饭一起吃更好。
这是个特别有趣的科学故事。最开始，塞瑞替尼的服用方法是空腹，每天750毫克。这个剂量有效，但和所有抗癌药一样，它有比较明显的副作用，包括腹泻，恶心，呕吐等，偶尔还比较严重，患者被迫停药。
有没有办法保持抗癌效果，但减少副作用呢？
科学家做了很多尝试，最后发现，把空腹服用改为随餐服用是个好办法！
研究发现，随餐服用450毫克，有效性和空腹服用750毫克相当。而由于大大减少了剂量，显著副作用的比例大幅下降，严重的腹泻，恶心，呕吐等症状几乎消失。
（数据整理自第十八届全球肺癌大会）
更加可喜的是，由于不良反应减少，患者依从性显著提高，新的方案甚至有进一步提高患者疗效的趋势！
如果说以前有些医生由于担心塞瑞替尼的副作用而举棋不定，那现在，他们可以比较放心地给患者使用这种更为优化，更为安全的治疗方案了。
由于塞瑞替尼良好的效果， 它早在2014 年已经在美国上市，但一直在国内买不到，很多耐药患者被迫去海外购药，甚至使用风险极高的原料药，大家望眼欲穿。还好最近政府改革，大力加速新药进入中国，2017年塞瑞替尼进入了优先审评通道。2018年5月31日，在中国正式获批。
除了广大患者受益，相信这也是Tom愿意看到的。
致敬生命！
参考文献：
Targeting ALK: Precision Medicine Takes on Drug Resistance. Cancer Discovery. 2017 Feb;7(2):137-155.
Comparative Efficacy of Ceritinib and Crizotinib as Initial ALK-Targeted Therapies in Previously Treated Advanced NSCLC: An Adjusted Comparison with External Controls. J Thorac Oncol. 2016 Sep;11(9):1550-7.
First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):917-929.
Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014 Mar 27;370(13):1189-97
Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity With Ceritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2. J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24):2866-73.
First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):917-929.
Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):874-886.