什么是朗格罕细胞组织细胞增生症？
张怡堃，解放军306医院，血液肿瘤科
朗格罕斯细胞组织细胞增生症小结：朗格罕斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一种少见的原因不明的肉芽肿性疾病，发病率约为0.5 /10万～1/10万，可以是单一器官或多系统多器官受累，骨骼最为常见，其次为皮肤、中枢神经系统、肝胆和脾脏，肺、淋巴结、软组织、骨髓、腺体及胃肠道等。本病可发生于任何年龄，但50%以上病例发生于1～15 岁儿童，发病高峰为1～4 岁，男女之比约2：1。
郎格罕细胞组织细胞增生症（Langerhanscellhistiocytosis，LCH）曾称为组织细胞增生症X（HistiocytosisX，HX），是一组由郎格罕细胞（Langerhanscell，LC）为主的组织细胞在单核-巨噬细系统广泛增生浸润为基本病理特征的疾病。本病好发于骨、肺、肝、脾、骨髓、淋巴结和皮肤等部位。传统上本病分3型：勒雪氏病(Letterer-Siwedisease，LS)、韩-雪-柯病(Hand-Schüller-Christiandisease，HSC)、骨嗜酸细胞肉芽肿（Eosinophilicgranulomaofbone，EGB）。
病因尚未明确，多数学者认为本病为分化性组织细胞增生症，属介于免疫反应性非肿瘤性增生和恶性肿瘤性组织细胞增生疾患之间，也有认为是一种恶性克隆性疾病。多数研究表明，LCH的发生可能与免疫缺陷有关，CD4减低、CD4/CD8比值下降，临床分型（分级）>Ⅲ级者，恶性程度较高，故本病介于良性与恶性肿瘤之间。近有研究者，用流式细胞仪（Flowcytometry.FCM）分析病变区细胞DNA含量，发现有恶性肿瘤标志的非正倍体，且S期细胞比例增加，推测是郎格罕细胞的恶性增殖所致。此外，本病可与恶性淋巴瘤同时存在，故认为部分LCH具有恶性性质。
有研究表明可能人类白细胞抗原与本病有一定的关系，国内有报告发现LCH患儿HLA-DR3和HLA-B40的抗原（基因）呈显著增高，提示它们可能为易感基因，与LCH的发病有一定关系。病变部位由于浸润的病理组织细胞（郎格罕细胞）过度增殖，并产生白细胞介素-1（IL-1）和前列腺素E2（PGE2），从而引起脏器和组织的损害。骨病变部位的郎格罕细胞，通过局部分泌产生过量的IL-1和PGE2，可活化与促进破骨细胞的功能而引起骨质吸收，产生溶骨性损害。
临床表现
根据其类型不同，其临床症状和体征表现多样。
发热
热型不规则，可为持续性高热或间断高热。一般用抗生素无效。
皮疹
皮肤可因郎格罕细胞浸润出现特异性皮疹，皮疹为多形性，皮疹多在胸背部和头皮、发际和耳后，起初为针尖到粟粒大小红色斑丘疹，以后类似于湿疹或脂溢性样渗性皮疹，多为出血性，然后结痂、脱屑，残留色素白斑。各期皮疹同时存在或成批出现。
肝脾、淋巴结肿大
肝脾可中度至重度肿大，脾大较肝大显著。可见全身淋巴结轻度肿大，少数患婴可伴有胸腺肿大。发热、皮疹和肝脾肿大有伴随关系。发热、出疹时，肝脾增大；疹消、热退，肝脾缩小。
骨质损害
X摄片的病变特征是溶骨性骨质破坏，骨缺损系由于郎格罕细胞在骨质内增生浸润所致。骨缺损局部如颅骨的头皮呈包块状突起，可有轻压痛，当病变侵蚀骨外板时，肿块变软而有波动，常可触及颅骨缺损的边缘。
1.颅骨缺损：最多见，颅骨呈地图样缺损，最早出现于顶、枕、眼眶、颞骨岩部、下颌骨等处。
2.下颌骨破坏：发生率（7%），颌骨病变可分为牙槽突型和颌骨体形两种，前者首先侵犯
牙槽突，后向根尖下发展，破坏下颌骨体或上颌窦底，重者使牙齿完全失去支持骨呈“漂浮样”改变，后者常开始于下颌骨体中央，渐波及牙槽突、下颌骨下缘或升支后缘。颌骨病变伴随口腔颌面临床改变有两面种表现：①牙龈或腭部的溃疡性病损，可伴有肿胀和周围粘膜增生。②颌面肿胀或包块，可伴有牙齿松动或疼痛，重者可造成牙齿脱落。
3.颞骨与乳突破坏：中耳道有肉芽肿病变引起颞骨与乳突破坏，常有耳流脓，乳突肿胀或凹陷。
4.眼球突出：由于眼眶骨受损引起，常为一侧，也可双侧突出。5.尿崩症：由于蝶胺破坏与组织细胞浸润累及垂体或下丘脑所致，表现为多饮、多尿。
6.其他长骨等破坏：组织细胞浸润累及骨盆、肩胛、脊椎、肱骨、股骨等引起溶骨性破坏，局部表现肿胀或发生病理性骨折。
病理：颈淋巴结活检病理：
【影像学表现】１.骨骼：颅骨、股骨、脊柱及肋骨为常见发病部位，①活动期：表现为类圆形圆形或不规则形单囊或多囊状溶骨性破坏，患骨轻度膨胀，皮质可碎裂，形成软组织肿块，此期在病理上以嗜酸性粒细胞及朗格罕氏组织细胞增生为主。②修复期：表现为骨破坏减少，增生增多，长骨骨干可增粗，密度增高。2.肺部：早期病变在CT上以结节状表现为主，晚期则以囊疱状表现为主，结节直径多小于10mm，结节多位于两肺上叶，下叶基底段少见，囊疱为薄壁或厚壁，少部分相邻囊疱融合成不规则形，结节可以向囊疱转变，囊疱间肺组织轻度磨玻璃样密度增高。3.肝脏：朗格罕斯细胞和炎性细胞浸润引起门静脉周围炎症和水肿，表现为带状或结节状低密度影，增强后可见强化；易于侵犯胆管，致硬化性胆管炎，导致胆管扩张。4.中枢神经系统：①占位性病变：垂体和下丘脑是LCH最早最常见的中枢神经系统部位，临床上以中枢性尿崩症为首发症状，在MR上表现为垂体柄增粗，增强呈渐进性均匀强化，但病变也始于脑内任何一个部位的血管外膜，并逐渐形成肉芽肿样肿块。②变性性病变：可发生于小脑齿状核、基底节区及脑干对称性炎性病变。5.其他：发生于腺体及淋巴结，主要表现为体积增大；发生于肌肉等软组织在MR上表现为T1等或低信号，T2为高信号，增强扫描有较明显强化。
肺部浸润
多见，年龄越小越容易受累，常有咳嗽、气促，重者有发绀。极易发生肺炎或肺泡破裂，可形成大小不等的肺泡囊肿或出现气胸、皮下气肿，严重者可发生呼吸衰竭而死亡。
耳
表现为外耳道溢脓、耳后肿胀和传导性耳聋。
骨髓
骨髓中可出现郎格罕细胞，侵犯骨髓者常有贫血、粒细胞减少和血小板减少。（八）中枢神经系统：最常受累的部位是丘脑-垂体后区，常见症状有尿崩症，还可有共济失调、构音障碍、眼球震颤等神经系统等症状
检查
实验室检查
（一）血象：无特异性改变，多器官受累者常有中度以上贫血，可有白细胞减下降和血小板减少。
（二）骨髓象：部分病例有骨髓增生低下，可见组织细胞增多，但罕见嗜血现象。有骨髓受累的患者常伴有贫血、白细胞减少，以及发热、皮疹等表现。但骨髓中组织细胞数量与骨髓功能异常并无正比关系。
（三）尿比重测定：如尿比重常在1.001～1.005,或尿渗透压<200mOsm/L,则提示可能有蝶胺破坏与组织细胞浸润累及垂体或下丘脑所致。
（四）免疫功能检测：⑴体液免疫：除IgM常增高外，大都正常。⑵细胞免疫：CD3多减低，CD4/CD8降低或增高，可有淋巴细胞转化功能降低，T淋巴细胞组胺H2受体缺乏。
影像检查
（一）X线检查：
1．胸部摄片：胸部X线见肺部有网点状阴影，或呈毛玻璃状，或在此基础上出现颗粒状阴影，严重者出现囊状阴影、肺气肿和气胸等。
2．骨骼摄片：显示溶骨性骨质破坏，一般应多部位照片，依次为头颅、脊柱、骨盆和四肢。（二）CT或MRI扫描：双侧颞骨CT或MRI扫描，以明确蝶骨各部分、蝶鞍骨质与垂体等受损害情况。（三）ECT全身骨骼系统扫描，可检出骨损害的部位与大小。五、病理组织学检查
病理组织检查
病理检查是确诊郎格罕细胞组织上细胞增生症的主要手段。故应尽可能做活组织检查，皮疹穿剌液印片和皮肤活检最常用，有淋巴结肿大者可做淋巴活检，骨质缺损做肿物刮除时做刮除物检查。
（一）光镜：病变部位（皮肤、淋巴结、骨髓等）见到特征性的分化较好的郎格罕组织细胞（单核的组织细胞、泡沫细胞）增多可以确诊，郎格罕细胞特征为细胞核为单个或多个，核折叠，有核仁。
（二）免疫组化：病变细胞的免疫组化CD1a单抗染色阳性为诊断的重要依据，免疫组织化学染色—S-100神经蛋白（Neuroprotein）阳性，α-D-甘露糖苷酶阳性，可与花生凝集素结合。
（三）电镜：有条件时应作电镜检查，病变细胞内找到有Birbeck颗粒的郎格罕细胞。
诊断
LCH的诊断：此症传统的诊断方法是以临床、X线和病理检查结果为主要依据，即经普通病理检查发现病灶内有组织细胞浸润即可确诊。鉴于郎格罕细胞（LC）具有特殊的免疫表型和超微结构，国际组织细胞学会在1987年建议将此症确诊的可信度分为三级，分级标准如下：
Ⅰ级（拟似诊断）：具有典型的临床表现，常规病理检查发现郎格罕细胞（组织细胞）增殖浸润。
Ⅱ级（提高诊断）：在拟诊基础上，加以下四种染色有两种或两种以上阳性：
①ATP酶染色；
②S-100神经蛋白；
③α-D甘露糖苷酶染色；④花生凝集素。
Ⅲ级（确定诊断）：光镜检查阳性，加电镜下发现病变细胞内有Birbeck颗粒及（或）病变细胞的CD1a染色阳性。
提高诊断的可信度，首先有利于此症与其他类型的组织细胞增生症相鉴别，利于国际间诊断标准的统一，亦为加强国际间交流和进一步开展深入研究所必需。
鉴别诊断
本症应与某些骨骼、淋巴、肺部和皮肤器官的疾病，以及其他组织细胞增生症相鉴鉴别。
（一）与其他疾病的鉴别：
1．发热、肝脾肿大、贫血：应与败血症、伤寒、疟疾、白血病、恶性组织细胞病、恶性肿瘤相鉴别。白血病的骨髓和外周血中可见白血病细胞。恶性组织细胞病的骨髓或病理活检，可见分化不好的恶性组织细胞，皮疹多为出血点或瘤样结节，肝脾大且多伴黄疸。
2．皮肤损害：本病的皮肤改变应与脂溢性皮炎、湿疹、脓皮病、血小板减少性紫癜或血管炎等相鉴别。皮肤念珠菌感染，可能与本病的鳞屑样皮损相混淆，但本症皮损愈合后形成小的瘢痕和色素脱失为其特点，皮疹压片可见分化较好的组织细胞。
3．肺部病变：常误诊为肺炎、粟粒性肺结核、肺含铁血黄素沉着症，其无特征性皮疹，无骨骼损害可作鉴别。肺部病变明显的郎格罕细胞组织细胞增生症易与粟粒性肺结核混淆，鉴别要点在于：前者常有典型的出血性湿疹样皮疹和骨质缺损损害，受累组织活检及免疫组化见典型的组织上细胞，无结核接触史、结核菌素试验阴性、抗结核治疗无效可排除粟粒型肺结核。后者常有结核接触史，结核菌素试验阳性，肝脾大较少见。
4．骨骼损害：上述骨骼的不规则破坏，软组织肿胀、硬化和骨膜反应同样见于骨髓炎、Ewing肉瘤、成骨肉瘤、神经母细胞瘤骨转移、颅骨的表皮样瘤以及纤维性发育不良等。恶性肿瘤骨转移骨质损害有时误诊为郎格罕细胞组织细胞增生症，重点在恶性肿瘤多有原发肿瘤的明显临床表现，肿瘤活检可确诊。颅骨的溶骨性损害、突眼以及眼睑瘀斑往往是神经母细胞瘤的表现。
与其他组织细胞增生症的鉴别：
1.窦性组织细胞增生症伴块状淋巴结肿大（Sinushistiocytosiswithmassivelymphadenopathy，SHML）：SHML常表现为双侧颈淋巴结的无痛性肿大，除颈淋巴结受累外，余处淋巴结或结外病变（如皮肤、软组织、骨损害）可见于40%以上的患者，皮肤病变常为黄色或黄色瘤样，骨骼病变亦为溶骨性损害，X线表现很难与郎格罕细胞组织细胞增生症鉴别。SHML的组织学特点为组织细胞群的窦性增生，并与其他淋巴样细胞和浆细胞相混合，病变细胞缺乏典型的郎格罕细胞核凹陷特点，且CD1a抗原阴性。超微结构检查缺乏Birbeck颗粒，从而有别于郎格罕细胞。
2.噬血细胞性淋巴组织细胞增生症或家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（Familiahemophagocyticlymphohistiocytosis，FHL）：是一组以发热、全血细胞减少和肝脾肿大为特点的临床综述征，诊断的根据偏重于骨髓、淋巴结、肝脾和脑膜病变。高三酸甘油酯血症、低纤维蛋白原和脑脊液中淋巴细胞增多为本病的典型改变。FHL为常染色体隐性遗传，诊断上有时与小儿继发性噬血细胞综合征极难区别，后者亦称病毒相关性噬血细胞综合征（Viralassociatedhemophagocyticsyndrome，VAHS）。VAHS又扩大应用于其他感染因素所诱发的类似综合征，甚至包括小婴儿未接受任何免疫抑制剂治疗或未有显著感染的噬血细胞综合征病例。目前尚未缺乏实验室或组织病理的方法，将这些综合征区别开来。如缺乏家族史，鉴别家族性或继发性会相当困难。为此，组织细胞协会FHL研究组将FHL和VAHS统一命名为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（Hamophagocyticlymphohietiocytosis，HLH）。
3.郎格罕细胞组织细胞增生症（LCH）还应与恶性组织细胞病（恶组）、反应性组织细胞增多症（反应组）相鉴别，其鉴别要点见表
LCH与反应组、恶组的鉴别
治疗
尽管LCH尚未完全证实属于恶性肿瘤，但经验证明以抗肿瘤化疗药物治疗为主的治疗方法，已使LCH的预后得到了明显改变。除化疗外，还对局部病灶作手术刮除或放疗。由于LCH侵犯器官及病情轻重相差较大，治疗应以人而异，分型论治。
化疗
化疗的目的是尽可能低剂量细胞毒药物控制疾病，使器官功能损害减少至最低程度，但化疗的强度要与疾病分级程度一致。对Ⅰ级、Ⅱ级者选用VP方案（VCR+Pred）化疗6～8周，然后选用6MP（巯基嘌呤）和MTX（甲氨蝶呤）或单药交替应用，疗程1～2年。对Ⅲ级、Ⅳ级者选用VCP（VP+环磷酰胺）或VEP（VP+足叶乙甙）方案治疗8～12周，病情好转后改用6MP和MTX与之交替，疗程2～3年。常用化疗方案如下：
（一）VP方案：
VCR1.5mg/m2.次，QW，静注；Pred60mg/m2.d，分次口服；两药联用4～6周为一疗程。（二）VCP方案：VCR和Pred同上；CTX（环磷酰胺）：75mg/m2.次，d1～7、d15～21，口服或200mg/m2.次，静滴，QW；三药联用4周为一疗程。（三）EVP-Ⅰ方案：
E（Etoposide，VP16，足叶乙甙）：100～150mg/m2.d，静滴，d1～3，每3周连用3日；或用VM26（威猛，Teniposide，替尼泊甙）；VCR：1.5mg/m2.次，QW，d1、d8、d15，静注；Pred：60mg/m2.d，d1～21，分次口服；3周为一疗程。用2～6个疗程。
对Ⅲ级、Ⅳ级LCH患儿用EVP-Ⅰ方案治疗2～6个疗程后，6个月后每3个月一个疗程，病情好转达完全缓解（CR）后改为6MP与MTX两药联合，以后交替轮回治疗至2～3年终止治疗。
免疫治疗
因本病与T细胞的免疫功能异常有关，对Ⅲ级、Ⅳ级病变者可于化疗同时应用胸腺素（Thymosin），每日4mg，每日或隔日肌注，连用1个月后，病情稳定或好转后，可改为每周2～3次，连用6个月。亦可使用α-干扰素治疗。
局部治疗
适用Ⅰ级、Ⅱ级病变，包括手术刮除病灶和放射治疗。对初治的单一局部骨病变可单用病灶刮除术，对局部病变严重或持重负荷大的骨病变、复发病灶或多部位骨病变伴软组织受累者、肺嗜酸细胞肉芽肿等，可联合化疗。病程在半年内的尿崩症亦可局部放疗，总剂量600cGy，分次照射。对不宜作刮除术的骨骼病灶，也可用甲基强的松龙（Methylprednisolone）作局部病灶内注射，每次75～150mg。
对LCH局部皮肤病变，可局部应用皮质激素或氮芥，对全身弥漫性皮肤病变采用化疗也可使皮肤损害得到控制。
其他治疗
（一）LCH伴尿崩症时用DDAVP（Desmopressin去氨加压素，Minirin弥凝），每次5～10μg滴鼻或喷鼻，每日1～2次；或口服Minirin片50～100µg，每日3次。
（二）新近报告用环孢霉素A（CyclosporineA）对器官功能损害的完全恢复和LCH的病损的消退多数是有效的。环孢霉素抑制细胞因子介导（cytokine-mediated）的细胞活化作用，被认为其对LCH的发病中起重要作用。治疗LCH有一定疗效，用法与剂量：6～12mg/kg,，分2～3次口服，连服用6～12个月（或CSA+VP16、Pred）。
（三）α-干扰素（α-Interferon,α-IFN）：每日100～150万IU，肌注，连用10周，以后每周3日，共用14个月，并与强的松并用。
（四）2-氯脱氧腺苷（2-chlorodeoxyadenosine，2CDA）：5～6.5mg/m2.d，连续3天为1个疗程，每3～4周重复1个疗程，共4～6个疗程。
（五）喷司他丁（Pentostatin,2-Deoxycofarmycin）：本品是一种腺苷脱氨酶的强抑制剂，有报道用于治疗难治性多系统性LCH。
（六）LCH如主要骨损害难愈，可用消炎痛（Indomethacin），因LCH的骨病变部位PGE2水平增高而破坏骨骼，用消炎痛可抑制PGE2水平的增高，达到减少骨的破坏。用法：消炎痛12.5mg/kg.d，分2～3次口服，用6周为一疗程，如有效再用2～6周，如无效，则停药。副作用：有头痛，消化道出血，偶有血细胞减少。
（七）Pamidronate（帕米磷酸钠，丙氨膦酸钠）（30mg/支、250mg/片）、Bonefone（Disodiumclodronate，氯曲膦酸钠，骨膦）（400mg/粒）为破骨细胞性骨溶解抑制剂，抑制破骨细胞活性而抑制骨吸收作用。
（八）对Ⅳ患儿，有条件者采用异基因骨髓移植。（九）对继发侏儒的患儿可试用生长激素。（十）加强支持疗法，积极预防和控制感染。
治疗标准
根据国际组织细胞学会1991年制定的LCH-1治疗方案，将疗效标准确定如下。
（一）痊愈：症状和（或）客观检查征象完全消失。
（二）好转：症状和（或）客观检查征象消退，无新病灶出现。
（三）稳定：指症状和（或）客观征象持续存在，但无新病灶出现。
（四）进展或恶化：症状和（或）客观检查征象较确诊时有进展和（或）出现新病灶或旧病灶复发。
（五）混合性治疗反应：指原有病灶好转或消失，却又有新的病灶出现者
预后
根据不同的类型和分度（级），其预后差异很大，发病年龄越小（如小于2岁），受累器官越多，器官功能障碍越明显则预后越差。采用联合化疗后，长期存活率65%左右。部分患儿可出现一些远期后遗症，如肺功能不全、肝纤维化、脂肪肝、尿崩症、生长迟缓、性发育不良等，也可有中枢神经系统功能损害的表现。
什么是朗格罕细胞组织细胞增生症？
张怡堃，解放军306医院，血液肿瘤科
朗格罕斯细胞组织细胞增生症小结：朗格罕斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一种少见的原因不明的肉芽肿性疾病，发病率约为0.5 /10万～1/10万，可以是单一器官或多系统多器官受累，骨骼最为常见，其次为皮肤、中枢神经系统、肝胆和脾脏，肺、淋巴结、软组织、骨髓、腺体及胃肠道等。本病可发生于任何年龄，但50%以上病例发生于1～15 岁儿童，发病高峰为1～4 岁，男女之比约2：1。
郎格罕细胞组织细胞增生症（Langerhanscellhistiocytosis，LCH）曾称为组织细胞增生症X（HistiocytosisX，HX），是一组由郎格罕细胞（Langerhanscell，LC）为主的组织细胞在单核-巨噬细系统广泛增生浸润为基本病理特征的疾病。本病好发于骨、肺、肝、脾、骨髓、淋巴结和皮肤等部位。传统上本病分3型：勒雪氏病(Letterer-Siwedisease，LS)、韩-雪-柯病(Hand-Schüller-Christiandisease，HSC)、骨嗜酸细胞肉芽肿（Eosinophilicgranulomaofbone，EGB）。
病因尚未明确，多数学者认为本病为分化性组织细胞增生症，属介于免疫反应性非肿瘤性增生和恶性肿瘤性组织细胞增生疾患之间，也有认为是一种恶性克隆性疾病。多数研究表明，LCH的发生可能与免疫缺陷有关，CD4减低、CD4/CD8比值下降，临床分型（分级）>Ⅲ级者，恶性程度较高，故本病介于良性与恶性肿瘤之间。近有研究者，用流式细胞仪（Flowcytometry.FCM）分析病变区细胞DNA含量，发现有恶性肿瘤标志的非正倍体，且S期细胞比例增加，推测是郎格罕细胞的恶性增殖所致。此外，本病可与恶性淋巴瘤同时存在，故认为部分LCH具有恶性性质。
有研究表明可能人类白细胞抗原与本病有一定的关系，国内有报告发现LCH患儿HLA-DR3和HLA-B40的抗原（基因）呈显著增高，提示它们可能为易感基因，与LCH的发病有一定关系。病变部位由于浸润的病理组织细胞（郎格罕细胞）过度增殖，并产生白细胞介素-1（IL-1）和前列腺素E2（PGE2），从而引起脏器和组织的损害。骨病变部位的郎格罕细胞，通过局部分泌产生过量的IL-1和PGE2，可活化与促进破骨细胞的功能而引起骨质吸收，产生溶骨性损害。
临床表现
根据其类型不同，其临床症状和体征表现多样。
发热
热型不规则，可为持续性高热或间断高热。一般用抗生素无效。
皮疹
皮肤可因郎格罕细胞浸润出现特异性皮疹，皮疹为多形性，皮疹多在胸背部和头皮、发际和耳后，起初为针尖到粟粒大小红色斑丘疹，以后类似于湿疹或脂溢性样渗性皮疹，多为出血性，然后结痂、脱屑，残留色素白斑。各期皮疹同时存在或成批出现。
肝脾、淋巴结肿大
肝脾可中度至重度肿大，脾大较肝大显著。可见全身淋巴结轻度肿大，少数患婴可伴有胸腺肿大。发热、皮疹和肝脾肿大有伴随关系。发热、出疹时，肝脾增大；疹消、热退，肝脾缩小。
骨质损害
X摄片的病变特征是溶骨性骨质破坏，骨缺损系由于郎格罕细胞在骨质内增生浸润所致。骨缺损局部如颅骨的头皮呈包块状突起，可有轻压痛，当病变侵蚀骨外板时，肿块变软而有波动，常可触及颅骨缺损的边缘。
1.颅骨缺损：最多见，颅骨呈地图样缺损，最早出现于顶、枕、眼眶、颞骨岩部、下颌骨等处。
2.下颌骨破坏：发生率（7%），颌骨病变可分为牙槽突型和颌骨体形两种，前者首先侵犯
牙槽突，后向根尖下发展，破坏下颌骨体或上颌窦底，重者使牙齿完全失去支持骨呈“漂浮样”改变，后者常开始于下颌骨体中央，渐波及牙槽突、下颌骨下缘或升支后缘。颌骨病变伴随口腔颌面临床改变有两面种表现：①牙龈或腭部的溃疡性病损，可伴有肿胀和周围粘膜增生。②颌面肿胀或包块，可伴有牙齿松动或疼痛，重者可造成牙齿脱落。
3.颞骨与乳突破坏：中耳道有肉芽肿病变引起颞骨与乳突破坏，常有耳流脓，乳突肿胀或凹陷。
4.眼球突出：由于眼眶骨受损引起，常为一侧，也可双侧突出。5.尿崩症：由于蝶胺破坏与组织细胞浸润累及垂体或下丘脑所致，表现为多饮、多尿。
6.其他长骨等破坏：组织细胞浸润累及骨盆、肩胛、脊椎、肱骨、股骨等引起溶骨性破坏，局部表现肿胀或发生病理性骨折。
病理：颈淋巴结活检病理：
【影像学表现】１.骨骼：颅骨、股骨、脊柱及肋骨为常见发病部位，①活动期：表现为类圆形圆形或不规则形单囊或多囊状溶骨性破坏，患骨轻度膨胀，皮质可碎裂，形成软组织肿块，此期在病理上以嗜酸性粒细胞及朗格罕氏组织细胞增生为主。②修复期：表现为骨破坏减少，增生增多，长骨骨干可增粗，密度增高。2.肺部：早期病变在CT上以结节状表现为主，晚期则以囊疱状表现为主，结节直径多小于10mm，结节多位于两肺上叶，下叶基底段少见，囊疱为薄壁或厚壁，少部分相邻囊疱融合成不规则形，结节可以向囊疱转变，囊疱间肺组织轻度磨玻璃样密度增高。3.肝脏：朗格罕斯细胞和炎性细胞浸润引起门静脉周围炎症和水肿，表现为带状或结节状低密度影，增强后可见强化；易于侵犯胆管，致硬化性胆管炎，导致胆管扩张。4.中枢神经系统：①占位性病变：垂体和下丘脑是LCH最早最常见的中枢神经系统部位，临床上以中枢性尿崩症为首发症状，在MR上表现为垂体柄增粗，增强呈渐进性均匀强化，但病变也始于脑内任何一个部位的血管外膜，并逐渐形成肉芽肿样肿块。②变性性病变：可发生于小脑齿状核、基底节区及脑干对称性炎性病变。5.其他：发生于腺体及淋巴结，主要表现为体积增大；发生于肌肉等软组织在MR上表现为T1等或低信号，T2为高信号，增强扫描有较明显强化。
肺部浸润
多见，年龄越小越容易受累，常有咳嗽、气促，重者有发绀。极易发生肺炎或肺泡破裂，可形成大小不等的肺泡囊肿或出现气胸、皮下气肿，严重者可发生呼吸衰竭而死亡。
耳
表现为外耳道溢脓、耳后肿胀和传导性耳聋。
骨髓
骨髓中可出现郎格罕细胞，侵犯骨髓者常有贫血、粒细胞减少和血小板减少。（八）中枢神经系统：最常受累的部位是丘脑-垂体后区，常见症状有尿崩症，还可有共济失调、构音障碍、眼球震颤等神经系统等症状
检查
实验室检查
（一）血象：无特异性改变，多器官受累者常有中度以上贫血，可有白细胞减下降和血小板减少。
（二）骨髓象：部分病例有骨髓增生低下，可见组织细胞增多，但罕见嗜血现象。有骨髓受累的患者常伴有贫血、白细胞减少，以及发热、皮疹等表现。但骨髓中组织细胞数量与骨髓功能异常并无正比关系。
（三）尿比重测定：如尿比重常在1.001～1.005,或尿渗透压<200mOsm/L,则提示可能有蝶胺破坏与组织细胞浸润累及垂体或下丘脑所致。
（四）免疫功能检测：⑴体液免疫：除IgM常增高外，大都正常。⑵细胞免疫：CD3多减低，CD4/CD8降低或增高，可有淋巴细胞转化功能降低，T淋巴细胞组胺H2受体缺乏。
影像检查
（一）X线检查：
1．胸部摄片：胸部X线见肺部有网点状阴影，或呈毛玻璃状，或在此基础上出现颗粒状阴影，严重者出现囊状阴影、肺气肿和气胸等。
2．骨骼摄片：显示溶骨性骨质破坏，一般应多部位照片，依次为头颅、脊柱、骨盆和四肢。（二）CT或MRI扫描：双侧颞骨CT或MRI扫描，以明确蝶骨各部分、蝶鞍骨质与垂体等受损害情况。（三）ECT全身骨骼系统扫描，可检出骨损害的部位与大小。五、病理组织学检查
病理组织检查
病理检查是确诊郎格罕细胞组织上细胞增生症的主要手段。故应尽可能做活组织检查，皮疹穿剌液印片和皮肤活检最常用，有淋巴结肿大者可做淋巴活检，骨质缺损做肿物刮除时做刮除物检查。
（一）光镜：病变部位（皮肤、淋巴结、骨髓等）见到特征性的分化较好的郎格罕组织细胞（单核的组织细胞、泡沫细胞）增多可以确诊，郎格罕细胞特征为细胞核为单个或多个，核折叠，有核仁。
（二）免疫组化：病变细胞的免疫组化CD1a单抗染色阳性为诊断的重要依据，免疫组织化学染色—S-100神经蛋白（Neuroprotein）阳性，α-D-甘露糖苷酶阳性，可与花生凝集素结合。
（三）电镜：有条件时应作电镜检查，病变细胞内找到有Birbeck颗粒的郎格罕细胞。
诊断
LCH的诊断：此症传统的诊断方法是以临床、X线和病理检查结果为主要依据，即经普通病理检查发现病灶内有组织细胞浸润即可确诊。鉴于郎格罕细胞（LC）具有特殊的免疫表型和超微结构，国际组织细胞学会在1987年建议将此症确诊的可信度分为三级，分级标准如下：
Ⅰ级（拟似诊断）：具有典型的临床表现，常规病理检查发现郎格罕细胞（组织细胞）增殖浸润。
Ⅱ级（提高诊断）：在拟诊基础上，加以下四种染色有两种或两种以上阳性：
①ATP酶染色；
②S-100神经蛋白；
③α-D甘露糖苷酶染色；④花生凝集素。
Ⅲ级（确定诊断）：光镜检查阳性，加电镜下发现病变细胞内有Birbeck颗粒及（或）病变细胞的CD1a染色阳性。
提高诊断的可信度，首先有利于此症与其他类型的组织细胞增生症相鉴别，利于国际间诊断标准的统一，亦为加强国际间交流和进一步开展深入研究所必需。
鉴别诊断
本症应与某些骨骼、淋巴、肺部和皮肤器官的疾病，以及其他组织细胞增生症相鉴鉴别。
（一）与其他疾病的鉴别：
1．发热、肝脾肿大、贫血：应与败血症、伤寒、疟疾、白血病、恶性组织细胞病、恶性肿瘤相鉴别。白血病的骨髓和外周血中可见白血病细胞。恶性组织细胞病的骨髓或病理活检，可见分化不好的恶性组织细胞，皮疹多为出血点或瘤样结节，肝脾大且多伴黄疸。
2．皮肤损害：本病的皮肤改变应与脂溢性皮炎、湿疹、脓皮病、血小板减少性紫癜或血管炎等相鉴别。皮肤念珠菌感染，可能与本病的鳞屑样皮损相混淆，但本症皮损愈合后形成小的瘢痕和色素脱失为其特点，皮疹压片可见分化较好的组织细胞。
3．肺部病变：常误诊为肺炎、粟粒性肺结核、肺含铁血黄素沉着症，其无特征性皮疹，无骨骼损害可作鉴别。肺部病变明显的郎格罕细胞组织细胞增生症易与粟粒性肺结核混淆，鉴别要点在于：前者常有典型的出血性湿疹样皮疹和骨质缺损损害，受累组织活检及免疫组化见典型的组织上细胞，无结核接触史、结核菌素试验阴性、抗结核治疗无效可排除粟粒型肺结核。后者常有结核接触史，结核菌素试验阳性，肝脾大较少见。
4．骨骼损害：上述骨骼的不规则破坏，软组织肿胀、硬化和骨膜反应同样见于骨髓炎、Ewing肉瘤、成骨肉瘤、神经母细胞瘤骨转移、颅骨的表皮样瘤以及纤维性发育不良等。恶性肿瘤骨转移骨质损害有时误诊为郎格罕细胞组织细胞增生症，重点在恶性肿瘤多有原发肿瘤的明显临床表现，肿瘤活检可确诊。颅骨的溶骨性损害、突眼以及眼睑瘀斑往往是神经母细胞瘤的表现。
与其他组织细胞增生症的鉴别：
1.窦性组织细胞增生症伴块状淋巴结肿大（Sinushistiocytosiswithmassivelymphadenopathy，SHML）：SHML常表现为双侧颈淋巴结的无痛性肿大，除颈淋巴结受累外，余处淋巴结或结外病变（如皮肤、软组织、骨损害）可见于40%以上的患者，皮肤病变常为黄色或黄色瘤样，骨骼病变亦为溶骨性损害，X线表现很难与郎格罕细胞组织细胞增生症鉴别。SHML的组织学特点为组织细胞群的窦性增生，并与其他淋巴样细胞和浆细胞相混合，病变细胞缺乏典型的郎格罕细胞核凹陷特点，且CD1a抗原阴性。超微结构检查缺乏Birbeck颗粒，从而有别于郎格罕细胞。
2.噬血细胞性淋巴组织细胞增生症或家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（Familiahemophagocyticlymphohistiocytosis，FHL）：是一组以发热、全血细胞减少和肝脾肿大为特点的临床综述征，诊断的根据偏重于骨髓、淋巴结、肝脾和脑膜病变。高三酸甘油酯血症、低纤维蛋白原和脑脊液中淋巴细胞增多为本病的典型改变。FHL为常染色体隐性遗传，诊断上有时与小儿继发性噬血细胞综合征极难区别，后者亦称病毒相关性噬血细胞综合征（Viralassociatedhemophagocyticsyndrome，VAHS）。VAHS又扩大应用于其他感染因素所诱发的类似综合征，甚至包括小婴儿未接受任何免疫抑制剂治疗或未有显著感染的噬血细胞综合征病例。目前尚未缺乏实验室或组织病理的方法，将这些综合征区别开来。如缺乏家族史，鉴别家族性或继发性会相当困难。为此，组织细胞协会FHL研究组将FHL和VAHS统一命名为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（Hamophagocyticlymphohietiocytosis，HLH）。
3.郎格罕细胞组织细胞增生症（LCH）还应与恶性组织细胞病（恶组）、反应性组织细胞增多症（反应组）相鉴别，其鉴别要点见表
LCH与反应组、恶组的鉴别
治疗
尽管LCH尚未完全证实属于恶性肿瘤，但经验证明以抗肿瘤化疗药物治疗为主的治疗方法，已使LCH的预后得到了明显改变。除化疗外，还对局部病灶作手术刮除或放疗。由于LCH侵犯器官及病情轻重相差较大，治疗应以人而异，分型论治。
化疗
化疗的目的是尽可能低剂量细胞毒药物控制疾病，使器官功能损害减少至最低程度，但化疗的强度要与疾病分级程度一致。对Ⅰ级、Ⅱ级者选用VP方案（VCR+Pred）化疗6～8周，然后选用6MP（巯基嘌呤）和MTX（甲氨蝶呤）或单药交替应用，疗程1～2年。对Ⅲ级、Ⅳ级者选用VCP（VP+环磷酰胺）或VEP（VP+足叶乙甙）方案治疗8～12周，病情好转后改用6MP和MTX与之交替，疗程2～3年。常用化疗方案如下：
（一）VP方案：
VCR1.5mg/m2.次，QW，静注；Pred60mg/m2.d，分次口服；两药联用4～6周为一疗程。（二）VCP方案：VCR和Pred同上；CTX（环磷酰胺）：75mg/m2.次，d1～7、d15～21，口服或200mg/m2.次，静滴，QW；三药联用4周为一疗程。（三）EVP-Ⅰ方案：
E（Etoposide，VP16，足叶乙甙）：100～150mg/m2.d，静滴，d1～3，每3周连用3日；或用VM26（威猛，Teniposide，替尼泊甙）；VCR：1.5mg/m2.次，QW，d1、d8、d15，静注；Pred：60mg/m2.d，d1～21，分次口服；3周为一疗程。用2～6个疗程。
对Ⅲ级、Ⅳ级LCH患儿用EVP-Ⅰ方案治疗2～6个疗程后，6个月后每3个月一个疗程，病情好转达完全缓解（CR）后改为6MP与MTX两药联合，以后交替轮回治疗至2～3年终止治疗。
免疫治疗
因本病与T细胞的免疫功能异常有关，对Ⅲ级、Ⅳ级病变者可于化疗同时应用胸腺素（Thymosin），每日4mg，每日或隔日肌注，连用1个月后，病情稳定或好转后，可改为每周2～3次，连用6个月。亦可使用α-干扰素治疗。
局部治疗
适用Ⅰ级、Ⅱ级病变，包括手术刮除病灶和放射治疗。对初治的单一局部骨病变可单用病灶刮除术，对局部病变严重或持重负荷大的骨病变、复发病灶或多部位骨病变伴软组织受累者、肺嗜酸细胞肉芽肿等，可联合化疗。病程在半年内的尿崩症亦可局部放疗，总剂量600cGy，分次照射。对不宜作刮除术的骨骼病灶，也可用甲基强的松龙（Methylprednisolone）作局部病灶内注射，每次75～150mg。
对LCH局部皮肤病变，可局部应用皮质激素或氮芥，对全身弥漫性皮肤病变采用化疗也可使皮肤损害得到控制。
其他治疗
（一）LCH伴尿崩症时用DDAVP（Desmopressin去氨加压素，Minirin弥凝），每次5～10μg滴鼻或喷鼻，每日1～2次；或口服Minirin片50～100µg，每日3次。
（二）新近报告用环孢霉素A（CyclosporineA）对器官功能损害的完全恢复和LCH的病损的消退多数是有效的。环孢霉素抑制细胞因子介导（cytokine-mediated）的细胞活化作用，被认为其对LCH的发病中起重要作用。治疗LCH有一定疗效，用法与剂量：6～12mg/kg,，分2～3次口服，连服用6～12个月（或CSA+VP16、Pred）。
（三）α-干扰素（α-Interferon,α-IFN）：每日100～150万IU，肌注，连用10周，以后每周3日，共用14个月，并与强的松并用。
（四）2-氯脱氧腺苷（2-chlorodeoxyadenosine，2CDA）：5～6.5mg/m2.d，连续3天为1个疗程，每3～4周重复1个疗程，共4～6个疗程。
（五）喷司他丁（Pentostatin,2-Deoxycofarmycin）：本品是一种腺苷脱氨酶的强抑制剂，有报道用于治疗难治性多系统性LCH。
（六）LCH如主要骨损害难愈，可用消炎痛（Indomethacin），因LCH的骨病变部位PGE2水平增高而破坏骨骼，用消炎痛可抑制PGE2水平的增高，达到减少骨的破坏。用法：消炎痛12.5mg/kg.d，分2～3次口服，用6周为一疗程，如有效再用2～6周，如无效，则停药。副作用：有头痛，消化道出血，偶有血细胞减少。
（七）Pamidronate（帕米磷酸钠，丙氨膦酸钠）（30mg/支、250mg/片）、Bonefone（Disodiumclodronate，氯曲膦酸钠，骨膦）（400mg/粒）为破骨细胞性骨溶解抑制剂，抑制破骨细胞活性而抑制骨吸收作用。
（八）对Ⅳ患儿，有条件者采用异基因骨髓移植。（九）对继发侏儒的患儿可试用生长激素。（十）加强支持疗法，积极预防和控制感染。
治疗标准
根据国际组织细胞学会1991年制定的LCH-1治疗方案，将疗效标准确定如下。
（一）痊愈：症状和（或）客观检查征象完全消失。
（二）好转：症状和（或）客观检查征象消退，无新病灶出现。
（三）稳定：指症状和（或）客观征象持续存在，但无新病灶出现。
（四）进展或恶化：症状和（或）客观检查征象较确诊时有进展和（或）出现新病灶或旧病灶复发。
（五）混合性治疗反应：指原有病灶好转或消失，却又有新的病灶出现者
预后
根据不同的类型和分度（级），其预后差异很大，发病年龄越小（如小于2岁），受累器官越多，器官功能障碍越明显则预后越差。采用联合化疗后，长期存活率65%左右。部分患儿可出现一些远期后遗症，如肺功能不全、肝纤维化、脂肪肝、尿崩症、生长迟缓、性发育不良等，也可有中枢神经系统功能损害的表现。
