中国抗癌最强音：看权威专家教授怎么评述免疫疗法？

来源：肿瘤资讯

2017年6月15~18日，由中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会(CRPC)主办的“第十三届全国癌症康复与姑息医学大会”在合肥丰大国际大酒店隆重召开。肿瘤免疫治疗专场于16日下午在大家期待之中拉开帷幕。对于目前研究得如火如荼的肿瘤免疫治疗，其当前的临床应用现状及前景如何？下面【肿瘤资讯】邀请到免疫专场大会主席张力教授以及王杰军教授、王宝成教授和秦叔逵教授对其进行解读和点评。

【肿瘤资讯】首先谢谢您接受我们肿瘤资讯的采访，本次姑息大会特别设置了肿瘤免疫治疗专场，多位国内肿瘤免疫治疗专家在会上发表了精彩演讲，对此次免疫治疗专场您是如何评价的？

王杰军教授：我谈谈对免疫治疗怎么认识吧，应该说免疫治疗是这几年在国际上非常火的治疗方式，但肿瘤免疫治疗并不是一个新话题，是一个上百年的老话题。因为肿瘤跟免疫的关系已经是非常明确了，实际上治疗肿瘤从来就不可以缺少人体免疫系统的参与，我们从开始学肿瘤就知道我们的放疗、化疗只能将肿瘤细胞杀灭到一定程度，并不能将肿瘤完全杀灭。有一本书，叫《众病之王：癌症传》，是一个美国医生写的，这本书获得了普利策奖，在这本书里面它把整个人类跟肿瘤斗争史写的非常详细，其中非常重要一点，它把肿瘤描述成一个非常聪明的人，这个人它知道怎么去化妆自己，知道怎么去潜伏，知道怎么去躲避，知道怎么去改变自己，我们所面对的肿瘤，它是非常聪明的。所以目前我们常用的细胞毒药物也好、靶向治疗也好，你可以让肿瘤从影像学上消失掉，但如果免疫系统没有有效参与的话，过不了多久我们就可以再次观察到之前消失掉的肿瘤出现复发或转移。我一直说免疫系统是值得我们去敬畏的一个系统，这个系统非常复杂，我们对免疫的了解还不够深刻，尽管已经得到了一些临床数据，但是我们还有很大的空间可以将免疫治疗做到更好，我们要想战胜肿瘤的话，免疫治疗的地位将会是不可取代的，会起到非常重要的作用。

【肿瘤资讯】您对咱们肿瘤免疫治疗应用的前景有何见解和看法？

王宝成教授：近些年，随着基础免疫学的发展，PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂在临床上的应用，为我们展示了非常好的应用前景，针对以往很难治疗的一些疾病，免疫治疗都发挥了很好的治疗效果，为肿瘤的治疗翻开了崭新的一页。将现有的细胞因子、抗体，再加上细胞免疫治疗，将这些免疫治疗手段综合起来，下一步在攻克恶性肿瘤方面可能有非常强大的优势，所以我觉得免疫治疗前景非常看好。

【肿瘤资讯】本次姑息大会肿瘤免疫治疗专题会上，我们了解到您将着重谈细胞因子类药物治疗的作用，您在这一块内容将会有哪些新颖的观念带给大家。

王宝成教授：谢谢你关注我这次会议上汇报的题目，这是一个新的视角，刚才我也提到，因为免疫治疗基础是非特异性免疫，非特异性免疫实际上也就叫天然免疫，是人类抵抗很多疾病，包括微生物、肿瘤等等的基础。在治疗一些非肿瘤性疾病，比如说抗病毒，胸腺肽α1、干扰素、白细胞介素-2等发挥了很重要的作用。但这些因子单独使用却很难在肿瘤的临床研究中证实可以延长患者的总生存及无病生存期，需与化放疗、手术联合或与其他免疫治疗联合有协同增效作用。

现在的一些进展发现，包括我这次演讲当中提到了几个新的观点 :

第一个观点，非特异性免疫并非是没有靶点的，有些靶点我们有新的发现。要知道免疫拮抗点抑制剂的单药使用在总体人群中的研究结果也不理想，后续研究结果那么漂亮就是因为找对了合适的患者群体。这说明对于那些细胞因子，以前我们只是没有找到合适的靶点和时机。例如胸腺肽α1，它是人类里程碑性质的一个药物，我们知道胸腺是免疫系统中最关键的器官之一，其分泌的胸腺素（即胸腺肽α1）可以刺激诱导T细胞分化。当然人类随着年龄的增长，一般的成年人的胸腺到了18岁以后慢慢萎缩甚至钙化，但是这一些情况在人类接受新的抗原刺激，特别是包括病毒感染、微生物感染、肿瘤的刺激下，它还是需要再刺激并发挥作用的。为什么在同样的环境下有些人得了肿瘤，有些人不得肿瘤，主要还是免疫识别包括免疫杀伤，抗原递呈等综合问题造成的，而胸腺素在这些方面可以起到关键作用。它一方面可以直接作用于肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞的抗原表达上调，类似于给坏人背上一块更大的名牌，更好认了，也就更容易杀灭掉了；胸腺素的间接作用包括诱导树突状细胞、巨噬细胞等，同时还激活人类主要组织相容性复合体，有利于抗原的加工识别，这个是比较复杂的免疫学问题。实际上这一类的细胞因子是有着重要的免疫学效应的。单纯的把这些药物按照一般的剂量进行临床应用的话（这还是个老办法），我个人比较倾向进一步查找免疫网络中的新靶点，并探索在不同的剂量、不同的给药时间，不同的浓度，不同的作用部位，它是否能发挥更好的作用。我想这也是非特异性免疫包括这些细胞因子类药物进一步探索和挖掘的一个重点。

你刚才提的问题，实际上就是非特异性免疫治疗的第二个春天可能也会来了。赛生公司生产的胸腺肽α1，是完全根据人的胸腺素氨基酸序列化学合成的，它与人胸腺素序列相同，而且具有相同的生物学活性，所以在目前来看这是最好的胸腺肽类药物，不是之一。在胸腺肽类药物当中，它是原研药物，有别于动物提取和一般从组织培养的胸腺肽类产品。现在的胸腺肽α1制剂是1.6毫克一支，刚才我提到了还可以再探索它的浓度以及使用方式，是不是和现在一样打在皮下？如果变换一种剂型或者方式，在一定的范围内打到肿瘤的局部？或者打到肿瘤的周围呢？会不会发生其他作用？虽然胸腺肽α1的历史相对来讲比较长，已经有几十年了，但是我想随着科技的进展，我们下一步肯定会有学者在这方面再做深入的探索，得出我们预期的结果。

【肿瘤资讯】您为本次大会肿瘤免疫治疗专场的主席，对Check-point抑制剂今后临床应用能否为临床医师做一个概括？

张力教授：大家知道免疫治疗是最近的一个热点，很多同道都非常关心，那我们的患者可能更关心这方面的东西。免疫治疗在一部分瘤种里的一部分患者群体中取得了非常好的疗效，这个毫无疑问的，获得了一个比较长的生存期，而且副作用也比较小，是非常巨大的学术进展。但是说到免疫治疗未来的发展，如免疫治疗的人群治疗范围能不能扩大？还有疾病的范围能不能扩大？我想这是非常重要的研究的方向。那么在临床阶段如何实现呢？很重要的办法就是联合治疗，联合治疗目前有好几种方法，一种联合方法就是把我们目前靶向治疗跟免疫治疗进行联合，当然目前还有很多的问题没有解决，起码目前不是主流方向。那么其中主流的方向是免疫治疗跟免疫治疗的联合，也就是两个免疫刹车点的联合，目前取得了一些相当好的疗效，但是也带来了一些比较大的不良反应。再有就是免疫治疗与放化疗的联合，近期FDA也批准了一个适应症，就是让化疗跟免疫检查点抑制剂进行联合，对于那些不符合单用免疫治疗的病人可能是一个替代的选择方案，当然这个研究目前还在进行中，还有待于进一步研究的最终结果。此外，免疫治疗还可以跟细胞治疗进行联合，还可以联合包括非特异性免疫治疗的这些细胞因子，将来联合治疗确实是一个探索方向。所以联合治疗我想目前还是属于一个黎明阶段，当然也可能出现在黄昏阶段，这两个都有可能，我们拭目以待。

【肿瘤资讯】能不能和我们谈谈肿瘤免疫治疗在临床应用中的现状以及您的看法？

秦叔逵教授：肿瘤免疫治疗药物在许多瘤种，特别在肺癌、黑色素瘤、肾癌、尿路上皮癌、淋巴瘤等方面都取得了巨大成功，相继被国外药监部门批准了新的适应症并上市。在肝癌方面的适应症也在等待批准过程中。但是在我刚才强调的那些肿瘤中，肿瘤的免疫治疗，例如使用PD-1单抗，它的有效率也就在20%~30%之间，换而言之还有相当一大部分的患者都不能从免疫治疗中获益，这就需要我们提倡联合治疗，提倡多学科合作，多种药物，多种治疗方法的综合治疗。其实我们不止在肺癌、乳腺癌上，在其他肿瘤上面也已经做了一些探索，首先是免疫治疗不同制剂之间联合，比如最典型的就是把抗PD-1、PD-L1单抗，与CTLA-4单抗联合，今年ASCO大会上曾经报告了CTLA-4单抗联合PD-L1单抗的一起临床研究结果，就非常令人鼓舞。第二个方面它可以跟分子靶向药联合，比如还是以肝癌为例，我们有了索拉菲尼，有了瑞戈非尼，不久将有乐伐替尼，这些抗血管生成剂，可以改变肿瘤微环境，可以提高肿瘤免疫治疗的疗效，这方面工作不仅国外，我们国内的公司也在做，已经开展了有关的实验。

第三，与化疗联合，其实对新一代化疗药物的理解已经不是原来那样了，比如说以奥沙立铂为例，我们觉得它治疗肝癌实际上只有10%的细胞毒作用，其他90%都是奥沙利铂介导的免疫增强作用，并且它与PD-L1、PD-1通路还有一定的联系，目前也在开展抗PD-1和PD-1单抗联合含奥沙立铂化疗的研究。

第四，PD-1单抗等联合放射治疗的研究也在进行中，因为我们知道放疗会出现一种情况，对一个原发灶进行了照射而并没有照射转移灶，但是原发灶控制以后，转移灶居然自然的消亡了，或者受到了控制，这就是放疗的远隔效应，由于对原发灶的照射破坏了肿瘤细胞释放了大量的肿瘤抗原，解决了免疫逃逸的问题，所以远隔的肿瘤虽然没有得到照射，它一样受到机体免疫的作用被消灭了。当然这种联合治疗方式，我们现在应用的都是晚期患者，将来一定会到辅助和新辅助治疗阶段方面去发展。第五，我们现在讲的都是新一代免疫治疗，那就是PD-1、PD-L1、CTLA-4单抗，其实我们传统的干扰素，胸腺肽α-1，白介素这些细胞因子,作为非特性免疫治疗药物，和特异性免疫治疗结合起来，我们现在还有CAR-T细胞技术，有一些细胞治疗，这些相互的联合也是非常重要的。因此可以说免疫治疗方兴未艾，未来路还很长，但是我们必须清醒的认识到肿瘤是一个多种原因，多阶段演变的疾病，我们不要指望一朝一夕就能攻克它，应该说前途是光明的，但是道路是曲折的，需要我们不断的努力。