iScience：科学家阐明癌症药物耐受性发生的分子奥秘

近日，一项刊登在国际杂志iScience上的研究报告中，来自奥塔哥大学的研究人员通过研究阐明了为何帮助治疗转移性黑素瘤的新型癌症疗法无法总是在患者机体中发挥作用，相关研究或能帮助研究人员开发新型策略来预测哪些患者能因特定药物的治疗而获益。

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研究者表示，文章中我们发现了为何诸如纳武单抗（nivolumab）和派姆单抗(pembrolizumab)等新型免疫检查点抑制疗法无法在很多癌症患者机体中发挥作用，2016年新西兰政府首次批准这两种药物用来治疗转移性黑色素瘤。新型免疫疗法药物的开发或许预示着癌症治疗的重大进展，当这些疗法能够有效治疗某些黑色素瘤患者时，其却对另外一部分癌症患者并没有作用，而且大多数患者最后都会对免疫疗法产生一定的耐药性。

免疫检查点机制的一个关键组分就是癌细胞表面一种被称之为PD-L1的特殊蛋白，其能够潜在接受或阻断癌症免疫疗法的效力。这项研究中，研究人员表示，表观遗传学修饰（DNA修饰）并不能直接改变DNA的序列，但却能够改变细胞使用特殊基因的频率，即特异性的DNA甲基化，从而就会影响癌细胞表面是否会表达PD-L1蛋白。研究者Chatterjee长期从事于癌症转移的表观遗传学研究，他表示，黑色素瘤是一个全球性的问题，但新西兰人群的发病率较高，因此我们就需要投入大量精力去深入剖析其中的原因。

研究者Chris Jackson解释道，生物标志物能够帮助我们有效鉴别出哪些患者能因特殊的癌症疗法而获益，目前并没有可靠的生物标志物帮助我们预测哪些黑色素瘤患者能因癌症免疫疗法而获益，而能够结局该问题是目前很多临床医生迫切需要的。全球的研究人员都在寻找相应的免疫疗法生物标志物，而本文中研究人员所发现的表观遗传学标志物或许就能够带来一定希望。

研究者表示，本文研究结果还需要在接受疗法的黑色素瘤患者中进行测试来观察是否这种新型测试手段能够改善当前黑色素瘤患者的诊断与治疗。研究者Chatterjee说道，表观遗传学疗法或能在临床中与免疫疗法相结合来治疗黑色素瘤患者，然后后期在这种组合型疗法成为真正的治疗手段之前，研究人员还需要进行大量的临床试验。下一步研究人员将会开发出一种新型的DNA甲基化标志物检测盘，用来预测黑色素瘤患者对免疫疗法产生反应的概率。

本文研究也能够帮助研究人员有效选择针对黑色素瘤患者最佳的治疗手段，同时也能够帮助寻找表观遗传学疗法的新型靶点；目前并没有足够强大的生物标志物能够有效预测黑色素瘤患者对疗法的反应率，同时研究人员也并不是很清楚黑色素瘤患者对免疫疗法产生耐药性背后存在的分子机制。DNA的甲基化就是一种重要的表观遗传学机制，其在开启/关闭基因表达上扮演者关键角色，同时还能够帮助阐明细胞的具体功能，一般而言，DNA甲基化能够沉默基因的表达，而且还与癌症发生直接相关。

最后研究者Chatterjee解释道，我们的研究提供了一定证据表明，DNA甲基化能够调节黑色素瘤患者机体中免疫检查点PD-L1的组成型表达；此外，本文研究结果或许还能够帮助研究人员深入理解黑色素瘤发生的机制，以及黑色素瘤对免疫疗法产生耐药性的分子机制。