肺癌新药达可替尼，为何在国际大会上大放光芒？

文|菠萝

（一）

提起肺癌的EGFR靶向药物，很多人都知道一代药物，比如易瑞沙，凯美纳，和三代药物，比如泰瑞沙。

但事实上，今年在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，却是另一个EGFR靶向新药大放光芒，那就是二代药Dacomitinib。

那它为啥被称为二代药物？和一代比效果如何？和三代泰瑞沙能否配合使用？

今天，菠萝就和大家一起讨论这个话题。

（二）

首先说说它的特点，以及为啥叫二代EGFR靶向药。

EGFR靶向药目前有三代，除了时间先后以外，还在药物设计目标上有不同：

• 一代：抑制主流的EGFR突变蛋白（可逆）

• 二代：抑制主流的EGFR突变蛋白（不可逆）

• 三代：抑制主流的EGFR突变蛋白，而且对T790M耐药突变蛋白依然有效（不可逆）

Dacomitinib的出现，和其它二代和三代药物一样，主要是为了解决一代靶向药的耐药性问题。进口易瑞沙也好，国产凯美纳也好，虽然对适用的患者效果不错，但无奈平均不到一年就会出现耐药。

和一代药物相比，Dacomitinib有俩明显特点：第一，它和EGFR蛋白是不可逆结合，一旦和突变蛋白结合就不下来了，因而理论上可能有更好和更加持久的抑制效果。第二，除了EGFR蛋白，它还能抑制HER2和HER4等相关蛋白，因而可能延缓部分患者耐药问题。

因此，美国的辉瑞制药把这个药推进了临床，希望能给患者带来比一代药物更好的选择。

结果如何呢？

确实不错。

在针对EGFR敏感突变肺癌患者一线治疗的三期临床试验中，Dacomitinib直接和易瑞沙PK。在2017和2018年，试验的两个重要数据被相继公布，Dacomitinib都完胜，引起了大家的广泛关注。

首先是去年，研究者公布Dacomitinib的中位无进展生存达到14.6个月，相比之下，易瑞沙只有9.2个月。同时值得一提的是，如果单独分析参与试验的中国人群，这个数字更是达到18个月。这些数字是当时历史上EGFR靶向药物达到的最好结果，

所以，从疾病控制的持久性来看，Dacomitinib确实比一代药物好。

这不是最关键的，能延长总生存时间才是！

延长总生存时间，才是所有抗癌药的终极目标和黄金评价标准。我们希望控制肿瘤进展，但更希望能延长患者寿命！

但去年，生存时间的数据还不完整，大家只好耐心再等待一年。今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，面纱终于被揭开，Dacomitinib中位总生存时间为34.1个月，而易瑞沙为26.8个月，提高了半年多！

Dacomitinib成为了第一个在中位总生存时间上战胜一代靶向药的新药！

锦上添花，在一代靶向药物良好效果基础上，Dacomitinib再次把治疗标准拔高了。现在，携带EGFR敏感突变的晚期肺癌患者如果一线使用Dacomitinib，平均总生存已经接近3年，面对号称第一杀手的肺癌，这是很了不起的数据。

从这些数据来看，Dacomitinib应该成为这些患者一线用药的主要选择之一。

（三）

关于Dacomitinib这个药，还有两个特点大家应该了解。

第一，Dacomitinib对EGFR蛋白的两大突变类型：19号外显子缺失和21号外显子突变，疗效非常接近。这和第一代药物不一样，它们通常对19号外显子缺失患者的疗效要更好。因此，如果是21号外显子突变患者，用二代药物可能是更好的选择。

第二，在出现耐药的患者中，Dacomitinib组只有1例发生了脑转移，而易瑞沙组有十几例。这提示Dacomitinib或许可以延缓脑转移的发生。这个结论还需后续试验证明，但是个非常重要的观察。肺癌患者的脑转移会严重影响生活质量，乃至寿命，如果新药能延缓脑转移，那就会带来巨大的价值。

（四）

现在对于携带EGFR敏感突变的肺癌患者，中国上市的一代，二代，三代药物，进口加国产，已经有6个以上，而且它们都进入了一线治疗。这对患者绝对是好事儿，有选择总比没选择好，而且竞争多了，价格肯定也会有所降低。

但有时候吧，选择多了也挺头痛的。怎么科学选择用药顺序，是下一步临床试验的重点方向。

对于患者的治疗，一方面要考虑生活质量，一方面要考虑生存时间。因此，需要找到对副作用和疾病控制率之间的平衡，让受益最大化。

目前还有些关键问题没有得到解答，需要等待一些关键数据，比如，对Dacomitinib耐药的机理是什么？耐药后三代药物泰瑞沙是否还有效？反过来，对三代药物耐药后，Dacomitinib是否还可能有效？等等。

为了患者的福祉，科学家还有很多的事儿要做。

综合目前看到的数据，我认为未来治疗中一代药物会一直存在，但使用会减少，主流方案将转变为二代+三代。

对于ALK突变肺癌患者，使用靶向药物组合后，平均生存期已经接近5年，很多人长期存活。随着更多新型靶向药的出现，我相信越来越多EGFR突变的肺癌患者也能活得越来越久，越来越好。

把癌症变成慢性病，我们就赢了。

参考文献：

Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1454-1466.

Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations. J Clin Oncol. 2018 Jun 4:JCO2018787994.