IO小探讨：irAE与临床获益的相关性？
肿瘤免疫治疗相关不良反应管理经验：
irAE与临床获益是否相关？
2018ASCO 论文解读
• 免疫疗法逐渐成为肿瘤治疗的新选择，疗效已经在多种肿瘤治疗中得到体现，改变了肿瘤治疗的格局。其中，针对免疫检查点的PD-1/PD-L1抑制剂（如纳武利尤单抗）在NSCLC中的治疗最具有代表性。随着该类型药物越来越多地应用于临床，其产生的特殊不良事件，即免疫治疗相关不良事件（irAE）也越来越受到关注。免疫检查点抑制剂使用过程中出现irAE，是否会影响以及如何影响抗肿瘤治疗的疗效，目前尚未统一和明确的证据，是目前研究的热点。
• 刚结束的2018ASCO年会上，发表了两项临床研究摘要，探讨了晚期NSCLC患者接受纳武利尤单抗（Nivolumab）二线治疗过程中发生的irAE与疗效的相关性。这两项研究带来了相似的结论：irAE的出现与临床获益的改善相关，该结论将为NSCLC的临床治疗带来进一步启发。
ASCO摘要9067：纳武利尤单抗治疗NSCLC出现irAE者，生存期更长
一项来自于澳大利亚多中心回顾性队列研究纳入196例晚期NSCLC患者，研究的目的是探讨纳武利尤单抗治疗晚期NSCLC过程中出现的irAE与疗效之间的关联。研究数据来自昆士兰州7个肿瘤机构的开放获取项目（Open Access Program）。纳入患者的中位年龄67岁（范围42-84），61%为男性，62%的患者PS评分为0-1分。
结果
※ 总人群ORR24%，中位OS9.2个月，1年OS率42%。
※ 采取Kaplan-Meier方法分析，36%的患者发生了不同级别的irAE，这些患者有较长的中位PFS（5.9个月）；而没有出现irAE的患者，PFS相对较短（2.3个月），两者之间有统计学差异。
※ 出现irAE的患者，中位OS为24.3个月；没有出现irAE的患者，中位OS仅为6.5个月，两组间存在统计学差异。
※ 在出现至少1项irAE患者中，72%的患者取得持久的临床获益；而未出现irAE患者，仅有37%取得临床获益。
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总结
纳武利尤单抗治疗局晚和转移性NSCLC具有长期获益，其1年生存率与临床试验中PS 0-1的患者结果一致。出现irAE的患者临床结局更好，包括中位PFS、OS的延长，以及更高的ORR。
ASCO摘要9084：纳武利尤单抗治疗晚期NSCLC出现irAE是OS延长的强预测因子
该项研究是来自于意大利的回顾性分析，探讨了纳武利尤单抗治疗晚期NSCLC患者出现的irAE是否与疗效相关。共纳入了127例2013-2017年间接受纳武利尤单抗治疗的晚期NSCLC患者，根据irAE出现的情况分为两组患者，对ORR、PFS、OS进行分析。纳入患者中位年龄63岁（范围30-81），66.1%为男性，非鳞癌居多（73.2%）。
结果
※ 研究中，共57例（44.8%）患者出现irAE，其中6例（10.5%）患者出现≥3级irAE。
※ 出现irAE患者的ORR和DCR显著高于未出现irAE患者。
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※ 出现irAE患者的中位PFS和OS显著长于未出现irAE患者。
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※ 相较于只出现一项irAE的患者，出现≥2项irAE患者的OS显著延长（11.9个月 vs NR，P=0.04）。
※ 多因素分析证实，irAE与生存期改善结果显著相关（PFSHR=0.27，95%CI, 0.17-0.43，P<0.001；OSHR=0.36，95%CI, 0.22-0.59，P<0.001
总结
在接受纳武利尤单抗治疗晚期NSCLC患者过程中irAE的发生，是延长OS获益的强预测因子。值得注意的是，与仅出现1项irAE患者相比，出现≥2项irAE患者获得了更长的生存获益。这两者关联的分子机制还需进一步研究探讨。
探讨：
以上两项ASCO年会上发表的研究探索的是使用PD-1/PD-L1抑制剂的代表药物纳武利尤单抗治疗晚期二线NSCLC患者，评估irAE与临床获益之间的关联。有意思的是，两个研究的患者在年龄和性别方面的基线特征相似，其结论进一步启发：纳武利尤单抗治疗晚期NSCLC过程中出现irAE的患者，临床获益率更显著，是OS获益延长的强预测因子；后一项研究中出现≥2项irAE患者的生存获益更长。
与化疗靶向治疗相比较，免疫治疗由于独特作用机制导致不同的不良反应谱。现有临床研究结果和真实世界数据显示，irAE整体发生率低于化疗，耐受性良好且大部分可逆，早期识别和早期检测是irAE管理的关键。当晚期NSCLC患者在接受免疫治疗时出现irAE，积极处理irAE的同时，应对患者的治疗预后充满信心。
注：NSCLC=非小细胞肺癌；PD-1/PD-L1=程序性细胞死亡蛋白-1及其配体；PS=体力状态；ORR=客观缓解率；PFS=无进展生存期；OS=总生存期；DCR=疾病控制率；NR=未达到
参考文献
[1] Moor RJ, et al. 2018 ASCO Abstract 9067.
[2] Ricciuti B, et al. 2018 ASCO Abstract 9084.