专家访谈丨焦顺昌教授：免疫治疗的特征——应答持久
导读
免疫治疗不同于传统的化疗、靶向治疗，有其独有的特征及机制，其中应答持久是免疫治疗的主要特征之一，能给患者带来显著的疗效优势。医脉通特意邀请了中国人民解放军总医院焦顺昌主任为大家讲解免疫治疗能持久应答的机制、持久应答表现在疗效上的优势以及长期免疫治疗的注意事项和未来的方向等问题，以下是详细内容。
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医脉通：焦主任您好，能否请您给大家介绍一下抗肿瘤免疫应答是如何循环的？
焦顺昌主任：所有的循环肯定是有头有尾的。实际上，肿瘤免疫在启动的时候，首先是肿瘤细胞的坏死，肿瘤细胞各种自然的坏死或者是被化疗、放疗杀伤，肿瘤坏死以后会释放抗原，这是第一步。第二步，释放抗原以后，会有一些抗原提呈细胞把肿瘤的抗原提呈给T细胞，这个是提呈过程。第三步，提呈给T细胞以后，T细胞被活化，活化T细胞是很重要的过程，在活化的环节会涉及到很多促进和抑制因素。当T细胞活化以后，还有迁移的过程，这是第四步，因为T细胞活化以后可能处在不同的部位，它要迁移到肿瘤所在的部位，在这里有很多趋化因子的参与。活化的T效应细胞迁移到肿瘤部位后，要浸润到肿瘤组织当中及肿瘤的周围，这是一个浸润的过程，这是第五步。浸润到部位以后，抗原就被活化了，活化的T效应细胞识别肿瘤细胞，识别新的抗原，这是第六步。识别过程本身就会让T淋巴细胞再次活化，活化以后就产生对肿瘤细胞直接的杀伤作用，这是第七步，当然在T细胞杀伤肿瘤阶段，中间有很多的促进和抑制的因素。杀伤肿瘤细胞以后，肿瘤细胞又会释放新的抗原，这些新的抗原又被抗原提呈细胞再去提呈，再去激活新的淋巴细胞，不断地通过这个循环杀死肿瘤细胞，肿瘤细胞再释放抗原，再重新激活T淋巴细胞，T淋巴细胞再杀伤肿瘤细胞，成为一个这样的循环。
图1.肿瘤-免疫循环
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医脉通：肿瘤免疫治疗的目的是什么？PD-1、PD-L1抑制剂的作用机制又是怎样的？
焦顺昌主任：肿瘤免疫治疗主要的目的当然是激活抗肿瘤免疫的淋巴细胞，然后对肿瘤产生杀伤作用。在产生杀伤作用的过程当中，首先是能不能激活，激活以后在杀伤过程中，有没有让它正常地发挥作用，正常地发挥作用中间涉及到，在T淋巴细胞杀伤肿瘤的时候就会出现促进的因素和抑制的因素，这就是我们刚才讲到的，叫所谓的免疫检查点。它是一系列的相关的分子，这些分子中的一部分可以让T淋巴细胞更加活跃，更加具有杀伤能力；同时有一部分会阻挡T淋巴细胞，让它变得凋亡，没有杀伤能力。而肿瘤细胞本身和肿瘤周围的一些微环境有时候会产生这样的抑制因素，所以在这个情况下就不能发挥正常的杀伤作用。目前研究更多的、更明确的就是PD-L1，PD-L1本身就在肿瘤细胞上面，或者是周围的一些微环境的细胞上面。
这样的抑制因素在T淋巴细胞上有PD-1，PD-1在T淋巴细胞活跃以后就会产生，这是T淋巴细胞的“自亡”机制。T淋巴细胞上的PD-1跟肿瘤细胞上的PD-L1相当于受体和配体的关系，两者结合的时候，T淋巴细胞就会凋亡。
所以说，目前我们治疗就需要打断这种结合。其中一个办法就是用抗体，无论是PD-1的抗体或者是PD-L1的抗体，结合以后就封闭了T淋巴细胞上的PD-1，或者是封闭了肿瘤细胞上的PD-L1，把桥梁打断，把配体和受体的关系打断，这样就阻止了肿瘤细胞诱导的T淋巴细胞的凋亡，就能让T淋巴细胞充分发挥抗肿瘤作用。
图2.在肿瘤微环境中，PD-1/PD-L1抑制剂阻断PD-1与PD-L1结合，恢复T淋巴细胞的杀伤功能
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医脉通：应答持久是免疫治疗的主要特征之一，您认为免疫治疗是如何做到持久应答的？
焦顺昌主任：持久应答最重要的机制有两个。
其中一个就是因为免疫的循环，所谓的循环就是要肿瘤细胞释放抗原，然后提呈抗原，最后激活T淋巴细胞，T淋巴细胞激活以后再次识别肿瘤，杀死肿瘤，杀死肿瘤再释放抗原，这个过程是一个循环过程，实际上也是免疫抗原不断释放的过程，同时也是抗原的释放不断刺激更多的T淋巴细胞参与，有一定的T淋巴细胞激活放大的过程，这是第一个机制。
第二个机制就是当肿瘤细胞被杀死以后，活跃的T淋巴细胞就慢慢减少了，其中具有抗肿瘤能力的T淋巴细胞就变成记忆细胞，而记忆细胞在人体内可以较长时间的生存，而且对T淋巴细胞不好的因素它都能够有较强的抵御能力，当肿瘤细胞重新出现以后，比如说肿瘤复发，有新的肿瘤细胞重新生长以后，出现了新的抗原，这个时候记忆细胞就重新激活和活跃，重新投入战斗，又变成活跃的T淋巴细胞，经过刚才的免疫循环过程，活跃的淋巴细胞增多，增多以后产生抗肿瘤的免疫作用，通过这样一个机制就能够让体内始终存在一种抗肿瘤的力量，而这种力量会长时间存在。这样的话，当肿瘤重新出现以后能够发挥作用，就产生持久的抗肿瘤效应。
图3.免疫记忆示意图
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医脉通：焦主任，您觉得免疫治疗的持久应答特征体现在疗效上，可以表现出哪些优势？
焦顺昌主任：一个是持续应答，一个是长期生存。
在CA209-003的研究当中，虽然活过5年的患者例数比较少，只有16例病人，但在五年的时候有75%的患者仍然处于应答状态，是持续的应答。
图4. CA209-003研究中，75%的5年存活患者仍在应答
我们比较熟悉的CheckMate 017和057两个研究，CheckMate 017的研究是肺鳞癌的研究，它的Nivolumab两年中位缓解时间为26个月，比对照组多西他赛高了三倍。在CheckMate057研究当中它的中位缓解是17个月，也是比对照组高了三倍。在两年时候的持续缓解的比例在CheckMate017当中和CheckMate057当中都达到了30%，都是比较长的，都体现了持续应答的特点。
持续的应答带来长期生存的获益，在2017年的《JAMA Oncology》杂志当中，有一篇meta分析，包括了化疗、靶向治疗、免疫治疗。免疫治疗获得了明显的生存优势，死亡风险下降了31%。在Ⅰ期的CA209-003这个研究当中，我们看到了一个很长的生存获益的“拖尾”现象，它的五年生存率是16%，特别是在两年的时候生存率是24%，一直到五年的时候是16%，这个过程和一般的化疗是不一样的，免疫治疗的两年、三年和五年生存率变化不大，体现了免疫治疗生存获益明显的“拖尾”现象，这是持续应答的一个重要的表现。
图5.CA209-003研究中，使用nivolumab后的OS获益
在CheckMate 017和057的研究当中，我们也看到了，在三年时候的生存率都达到了16%、18%，这样一个比较高的水平，和前面的研究也很类似。在后面atezolizumab、pembrolizumab的研究当中也体现了同样的特点，都体现了长期生存，和化疗不一样的特点。
图6.CheckMate017和CheckMate057研究中，使用nivolumab后的OS获益
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医脉通：焦主任，既然免疫治疗能够持续应答，那么免疫治疗的持续时间应该是多长？
焦顺昌主任：免疫治疗持续多久这是一个比较重要的问题，但是目前这方面研究不多，也不充分，应该说这个问题并没有得到一个完整的解决。但是有一个研究—CheckMate 153，在这个研究当中探讨了这样的问题。在nivolumab用了一年以后随机分为停药或者继续用药两组。这个研究虽然说主要是探讨安全性，但是在疗效方面也进行了分析，我们看到在持续用药这一组，获得了比较好的生存优势，死亡的风险下降了58%，应该还是个很明确的数据，但是它主要探讨安全性，所以这样的数据只是给我们了一个横向的提示作用，具体的结论还涉及新的临床研究才能解决。
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医脉通：焦主任，如果长期应用免疫治疗，应该注意哪些问题？
焦顺昌主任：免疫治疗对于我们绝大多数的临床医生来讲，尽管大家这几年做的研究很多，但是仍然是一个比较新的治疗，所以说，在免疫治疗方面需要关注的问题和我们常规的治疗是不一样的。
第一个首先是毒性，免疫反应的毒性和其他的细胞毒药物的毒性是不一样的，免疫反应的毒性是通过激活了体内的免疫细胞或者是炎性细胞而出现的，这样的话它涉及到全身多个系统、多个器官，它涉及的范围很广，在全身几乎所有的系统都可能会出现，比如说常见的肺炎、或者一些肝脏的炎症、或者肾脏的表现、胰腺的情况、胃肠的情况，特别是肠道，属于淋巴细胞多的这些器官都可能产生比较强的反应。还有另外常见的一些皮肤反应。这些是在其他的药物毒性当中并不太多见的。这方面的损伤我们首先要早识别，要有警惕性，早发现，能够证实真正是这样的损伤，然后要强调早治疗，早干预。所以说，对于免疫反应毒性的处理必须强调早，早识别，早发现，早干预，而且在干预的过程当中，不要犹犹豫豫的，处理要果断，用量要充分，比如说激素治疗要充分，但是在减量的过程中要合理的去减量。所以，免疫治疗毒性的处理，我认为最必须的是及时的早处理，这很重要。
第二个方面就是因为激发人体的免疫，就会把一些潜在的自身免疫存在的疾病激发出来，有些自身免疫病会加重，有些以前没有发生的自身免疫病会出现，比如说前面出现了甲状腺的问题，他可能会出现一些自身免疫的胰腺炎、自身免疫的肝炎；或者出现了某种原来的自身免疫病的加重，比如说肾炎。所以在这方面的话，自身免疫方面的疾病有可能会出现和加重，这也涉及到了我们经常说的移植的问题怎么做，也是与自身免疫有关的，所以这个要小心。
第三个方面，长期做免疫治疗，当然要考虑到免疫逃逸的问题，免疫逃逸是在免疫治疗当中会经常出现的一个现象，我们知道化疗、靶向治疗会耐药，免疫治疗会不会也是有类似的情况？它也是耐药的，但是，我觉得叫免疫逃逸更准确，它是一种生物学的行为，就是说T淋巴细胞在被免疫攻击以后，它自然会产生很多的自身变化和调整，最后产生免疫逃逸，免疫逃逸以后怎么办？我们也是首先要发现它，然后证实它，最后我们再想另外的方式让逃逸的免疫细胞重新获得对免疫治疗的疗效，这当然是个新的课题。
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医脉通：焦主任，您觉得在未来，免疫治疗的方向是怎样的？
焦顺昌主任：未来免疫治疗方向的第一条是寻找免疫治疗的优势人群，从免疫治疗中寻找优势人群这个方面和其他治疗一样，是找合适的病人。这是目前我们大家都很重视的，就是所谓的要找一些生物标志物，让免疫治疗更加的有效，比如说PD-L1表达更高，PD-1单抗和PD-L1的单抗疗效就会更好，或者TMB（肿瘤突变负荷），或者是微卫星不稳定，这些都是寻找优势人群，这是一个重要的方向，大家一直在做。
第二个方向就是联合治疗，联合治疗是免疫治疗所需要的，免疫治疗尽管效果很好，但是加上联合治疗效果就会更好。比如说在免疫治疗的七步环节有个释放抗原，释放抗原有多种手段，除了免疫治疗本身可以释放抗原以外，放疗、化疗、消融治疗都可以释放抗原，都可以促进免疫反应的发生。在这个方面，各种治疗方法结合起来会更好。但是免疫治疗本身的联合治疗是比较复杂的，比如说我们联合什么样的治疗方法更合理，比如说放疗、化疗；联合多大的剂量更合理；联合多长的时间更合理；联合治疗的顺序怎么安排，这些都是需要认真探讨的问题，而这些东西都应该符合免疫学规律才能让免疫治疗更合理，发挥更好的效果，而不是发生互相抵触、拮抗的效果。
除了这两个我们目前所做的方向以外，我觉得还有另外第三个方向，就是真正的强调个体定制的免疫治疗，我们说寻找优势人群是寻找适合这个药物治疗的人群，我说的第三个我们面临的人群是适合个体，针对每一个人群、每一个个体寻找适合他的免疫治疗，要给他做个体定制的免疫治疗，这就不是优势人群了，而是所有的人群，这方面甚至包括了我们认为目前不合适免疫治疗的人群。做个体定制化的免疫治疗，这是第三个我认为将来的方向。
还有一个总的方向，就是如何把免疫治疗不适合的人群变成免疫治疗适合的人群，就是所谓的把“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，这是未来重要的方向。
总而言之，未来最重要的、最综合的方向是什么？就是免疫治疗会适合所有的个体，而免疫治疗是要发挥它的低毒而高效持久的最终作用，所以我一直认为免疫治疗是能够让肿瘤病人把肿瘤变成慢性病的一个重要的治疗。
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