头颈部磷状细胞癌靶向治疗汇总 ∣ 实用总结
导读
头颈部磷状细胞癌（HNSCC）是全球发病率和死亡率的主要原因之一，约占所有癌症的百分之四。2018年在美国预计约新增51540例口腔、咽喉癌患者，将有10030例死于该疾病。酒精和烟草滥用是口腔癌、口咽癌、下咽癌和喉癌的常见致病因素。
HNSCC占头颈部癌症的95%，发生在口腔、口咽、下咽或喉部。HNSCC患者的5年生存率仅为63%，主要是因为约80%-90%的晚期HNSCC患者会发生局部复发或远处转移。
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EGFR突变和靶向药物
EGFR过表达与癌症预后差相关，EGFR在多种上皮性恶性肿瘤中过表达，在90%以上的HNSCC中发现EGFR过表达。目前为止，已开发出两种针对EGFR的治疗策略，靶向细胞外配体结合域的单克隆抗体（mAb）（如西妥昔单抗）、靶向酪氨酸激酶结构域内的细胞内ATP结合口袋的酪氨酸激酶结构域的小分子抑制剂（如阿法替尼）。
西妥昔单抗的作用机制包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC），增强化疗药物的活性，抑制肿瘤细胞的增殖和刺激促凋亡信号通路。西妥昔单抗联合放疗获FDA批准用于局部晚期HNSCC而不适合同时进行铂类化疗的患者。与西妥昔单抗不同，EGFR TKIs不诱导ADCC，主要阻断HER受体的酪氨酸激酶活性及下游信号通路。
第一代可逆性EGFR TKIs如吉非替尼和厄洛替尼已成功应用于具有敏感EGFR突变（如EGFR 19外显子删除和21外显子的L858R突变）的肺癌患者。但在HNSCC患者中，敏感EGFR突变很少见。一项II期临床研究中，吉非替尼用于复发性或难治性SCCHN患者的ORR仅为10.6%，TTP为3.4个月。
阿法替尼是一种不可逆的泛HER抑制剂，可降低4种HER受体的磷酸化水平，抑制体内肿瘤生长。与可逆性TKI吉非替尼和厄洛替尼相比，阿法替尼对ATP结合口袋具有更高的亲和力，并更持久地抑制致癌信号通路。与可逆性TKIs相比，阿法替尼对野生型EGFR、敏感EGFR突变和EGFR T790M突变都有效，并对HER2和HER4受体有较高活性，从而诱导肿瘤细胞凋亡；与可逆TKIs相比，临床疗效可能较好。
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最新版NCCN指南推荐的靶向治疗方案
西妥昔单抗
NCCN推荐西妥昔单抗治疗用于头颈部磷状细胞癌（唇、口腔、口咽、下咽部、声门喉、声门上喉、筛窦、原发灶不明确肿瘤）的全身治疗（对于口咽癌、下咽癌和喉癌，为1类；对于唇癌、口腔癌、筛窦癌、上颌窦癌、原发灶不明肿瘤为2B类）；
NCCN推荐顺铂或卡铂+5-FU+西妥昔单抗（非鼻咽癌）（1类）联合治疗用于复发性、不可切除和转移性头颈部癌患者的一线治疗（无手术或RT治疗选择）；
NCCN推荐顺铂+西妥昔单抗（非鼻咽癌）（2A类）联合治疗用于复发性、不可切除和转移性头颈部癌患者的一线治疗（无手术或RT治疗选择）；
NCCN推荐顺铂或卡铂+紫杉醇+西妥昔单抗（非鼻咽癌）（2A类）联合治疗用于复发性、不可切除和转移性头颈部癌患者的一线治疗（无手术或RT治疗选择）；
NCCN推荐顺铂或卡铂+多西他赛+西妥昔单抗（非鼻咽癌）（2A类）联合治疗用于复发性、不可切除和转移性头颈部癌患者的一线治疗（无手术或RT治疗选择）；
NCCN推荐卡铂+西妥昔单抗（鼻咽癌）（2A类）联合治疗用于复发性、不可切除和转移性头颈部癌患者的一线治疗（无手术或RT治疗选择）；
NCCN推荐西妥昔单抗可用于复发性、不可切除和转移性头颈部癌（非鼻咽癌）患者（无手术或RT治疗选择）的一线治疗。
阿法替尼
NCCN推荐阿法替尼（2B类）可用于复发性、不可切除和转移性头颈部癌（非鼻咽癌，若疾病进展或铂类为基础的治疗之后）患者的二线或序贯治疗（无手术或RT治疗选择）。
Nivolumab
NCCN推荐Nivolumab（1类）可用于复发性、不可切除和转移性头颈部癌（非鼻咽癌，铂类化疗后疾病进展）患者的二线或序贯治疗（无手术或RT治疗选择）。
Pembrolizumab
NCCN推荐Pembrolizumab（2A类）可用于复发性、不可切除和转移性头颈部癌（非鼻咽癌，铂类化疗后疾病进展）患者的二线或序贯治疗（无手术或RT治疗选择）；
NCCN推荐Pembrolizumab（2B类）可用于复发性、不可切除和转移性头颈部癌（鼻咽癌，之前接受过治疗，PD-L1阳性的复发或转移性疾病）患者的二线或序贯治疗（无手术或RT治疗选择）。
参考文献：
1. NCCN Clinical Practice Guidelines In Oncology. Head and Neck Cancers,Version1.2018.
2. Siegel RL,Miller KD,et al.Cancer statistics. CA Cancer J Clin.2018 Jan;68(1):7-30.
3. Marquez-Medina D,Popat S. Afatinib: a second-generation EGF receptor and ErbB tyrosine kinase inhibitor for the treatment of advanced non-small-cell lung cancer[J]. Future Oncology, 2015,11(18):2525-2540.
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3.专家视角丨史美祺教授： CheckMate 078——亚洲人群对IO治疗的安全性与西方人群相似