哈佛刘小乐：免疫治疗只能助攻抗癌，病人需“每人一味药”

人类在攻克癌症的路上，尝试了直接手术切除、化疗、放疗等手段，但始终没有看到彻底治愈的希望。近年来，肿瘤免疫疗法在治疗黑色素瘤、肺癌等方面屡建奇功，一时激起科学界和患者热情高涨：癌症即将被终结？

“有些病人本来是无药可救了，但在接受免疫疗法之后可以彻底治愈，所以大家非常兴奋。但是到现在为止，最常用的免疫疗法仍然只是有少部分病人可以获益，不同的癌种对免疫疗法反应不一，即使是同一种癌种的病人反应也不一样。”6月10日，由未来论坛举办的理解未来讲座上海专场在上海纽约大学举行，主讲人之一的刘小乐教授在讲座开始之前对澎湃新闻如此表述。

刘小乐

曾就读于北京大学主修生物化学的刘小乐，于2002年获美国斯坦福大学生物医学信息学博士与计算机科学辅修博士学位。目前是哈佛大学生物统计与计算生物学系终身教授、哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所表观遗传学中心主任、中国教育部长江讲座教授。

就在本场讲座的前一天，刘小乐还参加了未来论坛第17期“闭门耕”。在这场“闭门耕”上，有专家认为2020年癌症将被彻底攻克。刘小乐此番在讲座上表示，“这或许太乐观了一点”。她同时提出，被寄予厚望的免疫疗法不是万能，甚至不会成为癌症治疗的主力。她认为，“靶向治疗可能还是一个主要的方向”。此外，复方治疗或能让人看到癌症彻底治愈的希望。

希望背后的“失望”

2011，美国FDA批准了首个靶向CTLA-4的单克隆抗体药物（Ipilimumab）上市，用于治疗晚期黑色素瘤，这是肿瘤免疫疗法临床的“开端。”

2013年，顶级学术杂志《科学》将肿瘤免疫疗法选为当年十大科学突破之首，正式确立了免疫疗法的“潜力”。 2016年、2017年，肿瘤免疫治疗两度被美国临床肿瘤学会评选为年度首要进展。

毫无疑问，免疫疗法正风光无限。看起来，它就像一个武功高超但又不按常理出牌的世外高人，当标准疗法对一些肿瘤表现束手无策时，它的到来却能带来意想不到的效果。目前在免疫疗法领域被证明有效的癌种包括黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、头颈癌、经典型霍奇金淋巴瘤、宫颈癌等。

从概念上来说，所谓的免疫疗法，即激活调动起患者自身的天然免疫系统，从此前对癌细胞的“麻木放纵”转变为“清醒攻击”。

刘小乐介绍，一个人得癌症，一方面原因在于存在基因变异，另一个原因即自身免疫系统的失败。以免疫系统的主力军T细胞举例，“一般情况下，这些T细胞在血液里循环的时候就会起到一个‘哨兵’的作用，遇到正常细胞就会把它归为‘良民’。 实际上，人年轻的时候体内也有癌细胞发生，‘哨兵’通常就能识别并杀死它。”

但人体一旦进入逐渐衰老阶段，或整体免疫力下降的时候，“哨兵”的作用会减弱。“T细胞种类会越来越少，也就是能识别不同‘坏人’的花样变少了，如果识别相应‘坏人’的T细胞死了，那就识别失败。这样癌症细胞就能潜伏下来，一段时间后它的表面就会放出一些其他蛋白，相当于给T细胞拿出‘茅台酒’来迷惑它”。

刘小乐形象解释，“所以很多时候，我们看到T细胞、B细胞就在癌症细胞旁边，但却没有起到杀伤的作用。这就因为虽然‘哨兵’在那儿，但它已经喝醉了。”

无论是一度炙热的CAR-T疗法，还是PD-1这样的免疫阻断抑制剂，都相当于重塑失去杀伤力的免疫系统。

目前面临的尴尬在于，除去潜在的副作用，免疫疗法的受益者范围依然很小，难以撑起它作为癌症“终结者”的宏大角色。

刘小乐提到，“现在大家觉得最兴奋的是2016年，整个癌症免疫治疗市场是540亿美元，2022年预计会增长到2000亿美元，这是一个巨大的市场，刚需客观存在。”不幸的是，“不同的癌种对免疫疗法反应不一，即使是同一种癌种的病人反应也不一样。”

如何提高响应率是免疫疗法亟待克服的短板。

跨学科人闯入癌症治疗大军

2002年获美国斯坦福大学生物医学信息学博士与计算机科学辅修博士学位的刘小乐，首先是一位生物学家，其在1992年考入北京大学生物系。两年后，刘小乐进入美国史密斯学院，随后在那里获得了生物化学与计算机科学双学士学位。

多学科背景的刘小乐最终选择以生物医学信息开启职业生涯。“工作之后的10年时间里基本都在做一些非常基础的工作，近年才开始和临床医生真正展开合作。”刘小乐提到，“很少有人能把基础和临床很好地结合起来，都懂一些能够做得更好。”

就在肿瘤免疫疗法被选为十大科学突破之首的第二年，刘小乐在学术会议上听到了免疫治疗先驱、美国国家癌症研究所（NCI）Steven Rosenberg等人讨论如何针对病人找特异性免疫治疗的办法，“当时我觉得太兴奋了，一定得好好做，如果他们真的找到了办法，我们就没工作了。”

刘小乐想到的是目前的治疗还不够精准。“如何在给病人用药以前，就能预计病人对药物的反应？找到相关生物标志物是一个重要的问题。”已知的生物标志物包括肿瘤里T细胞水平，即到底有没有“哨兵”； T细胞多样性；肿瘤变异的多少等。

除此之外，刘小乐团队认为，在对肿瘤的测序中，不仅看肿瘤DNA的变异，还需要看基因的表达，即对RNA测序。

以转录组RNA-seq（转录组测序技术）大数据为基础，刘小乐团队开发了三项重要算法研究成果，分别是TIMER、 TRUST和TIDE。这三种算法分别能精准确定肿瘤组织内免疫细胞浸润度、精准鉴定肿瘤组织中的免疫组库，以及有效地预测病人对现在的免疫抗体药物会不会获益。

以TIMER算法为例，“我们从肿瘤RNA测序里大概算出里面有多少T细胞、B细胞、巨噬细胞等，这就能掌握病人的肿瘤微环境大致是怎么样的。”而所谓的肿瘤微环境尤其是对免疫治疗的有效性来说会起到至关重要的作用。

刘小乐还提到，源于高通量测序技术的发展，测序成本已越来越便宜、速度也越来越快。“我们在美国做一个肿瘤的RNA测序只需要200-300美金，在中国很多公司也能做到只需2000-3000元人民币。”

值得一提的是，今年4月，刘小乐在美国癌症研究协会（AACR）2018年度会议的主会议上发表了演讲，介绍其团队的主要工作。刘小乐也成为了AACR历史上首位在主会议上发表演讲的华人女性科学家。

2016年7月，刘小乐与哈佛大学科学家团队还共同创立了上海寻百会生物科技有限公司，将大数据挖掘和肿瘤药物开发平台技术转化落地于张江药谷。2017年9月8日，寻百会生物宣布完成天使轮千万级融资。

2020年会彻底击败癌症？

科学家什么时候能够终结癌症？这是一个暂时无解但总能挑起一部分人神经的话题。

刘小乐在当天的论坛上提及，就在前一日的未来论坛第17期“闭门耕”上，有专家表示2020年癌症将被彻底攻克。“2020年有些乐观，我希望能够跟国内的学者和企业有更多的合作，找到一个办法解决癌症这个大问题。”

对于癌症治疗方法的选择，刘小乐的观点是，“真正想治愈癌症，靶向治疗可能还是一个最主要的方向，我们认为这是一个‘驱邪’的过程，直接把癌症细胞杀死；免疫治疗是一个‘扶正’的办法，而表观遗传的效果相当于是调节系统平衡，这三者结合到一起，可能对肿瘤才有一个更好的杀伤作用。”

而在用药方面，受限于单一药物引发的抗药性等问题，刘小乐提出复方治疗取代单一用药是未来的方向。“比如已经转移的癌症，药物的复方治疗是很好的解决办法。尤其是免疫治疗，如果一个肿瘤有很多变异，我们是不是可以给患者来一个复方，尤其是最近有一些新的科研的工作表明，给患者好几个药一起来做这样的情况是不是可以做的更好。”

刘小乐总结，“这就有点像‘中药’的意思，每个人都应该根据他肿瘤的特殊性对症治疗，相当于‘每人一味药’。”

当然，刘小乐提到，药监局如何审批这样的个性化临床实验会充满挑战。“但是我觉得将来前途还是很光明的。”