【ASCO第壹现场】北肿跨界大家谈：借他山之石，打磨开启胃肠肿瘤免疫治疗大门的钥匙

6月14日，星期四

编者按

当地时间6月3日中午，《中国医学论坛报》邀请北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科沈琳教授、张小田教授、肾癌黑色素瘤内科盛锡楠教授三位专家现场即兴发挥，完成了一次“非常规录制”的对话采访，前所未有地将“北肿论坛”搬到了美国芝加哥McCormick会议中心的ASCO 2018年会现场，以“跨界”之名与三位专家一起发散思维，希冀从黑色素瘤、肾癌免疫治疗的成功背后窥探免疫治疗的“秘密”，以触类旁通、举一反三，为胃肠道肿瘤和其他实体瘤的免疫治疗探索带来借鉴与思考。

Dialogue

左起依次为张小田教授、沈琳教授、盛锡楠教授

<点击观看现场采访，大约需要11分钟>

采

访纪实

盛锡楠教授

今年ASCO大会各领域进展比较多，但免疫治疗仍然是（研究）活跃的方面，因为免疫治疗对各个瘤种都有效，所以我们今天谈论的主题是异病同治。

沈琳教授

这几年免疫治疗发展非常迅速，黑色素瘤、肾癌在这一方向上都走到了前列，与这些免疫敏感性的肿瘤相比，消化道肿瘤领域的发展还是非常缓慢的，我们希望通过今天的讨论来跟黑色素瘤领域学习，看看未来我们能够怎么去发展。

盛锡楠教授

黑色素瘤和肾癌相对来说都是小瘤种，对于免疫治疗、靶向治疗等，黑色素瘤可能是leading肿瘤，许多尝试走在了其他瘤种的前面，但是最后可能在大瘤种会更加发扬光大。

沈琳教授

（现阶段疗效显著的）大瘤种主要是非小细胞肺癌。虽然我们（消化道肿瘤）进展比较慢，但还是能够看到这个领域大家一直都在追求，希望能有新的结果呈现出来。今年ASCO报道的胃肠领域没有太多大型阳性临床研究结果，但部分还是看到了非常好的前景，特别是在靶向药物和免疫检查点（checkpoint）抑制剂联合的方面，可能还需要我们进一步去探索。

Q

张小田教授

在肾癌、黑色素瘤中PD-1单抗已经取得了很好的疗效，无论是从联合治疗还是从筛选人群的角度讲，怎样才能更好地去进一步改善这样一个很好药物的疗效？也许消化道肿瘤可以由此借鉴从此突破。

盛锡楠教授

比如我们常规讲到的肝转移患者本来就对免疫治疗效果很差，所以更多地侧重于免疫标记物（biomarker）的选择，第二个是疾病特征，这两个方面是选择人群的重要因素。在这方面消化道肿瘤可能比我们探索得更多，因为到目前为止我们并没有找到比较好的biomarker用于免疫治疗的筛选。

沈琳教授

你们的需求可能没我们这么迫切，（肾癌、黑色素瘤免疫治疗的）有效率已经很高了。总的来讲，免疫治疗单药在胃癌、食管癌的有效率可能只有10%多，所以我们必须要跟其他药物进行联合，这是一方面。第二，我们必须要找到适应人群，也就是要找到biomarker，现在的发展还是比较滞后的，今年ASCO（这方面）的报道比较多，包括与TGF-β联合、与CD47联合在卵巢癌看到很好的前景，不知道将来是否有可能转到胃肠肿瘤来探讨。还有一些其他的靶向药物联合，包括抗HER2治疗、CDK抑制剂以及一些新的靶点。

盛锡楠教授

PD-1单抗用于黏膜黑色素瘤的疗效也很差，有效率只有10%多，但是与抗血管生成抑制剂联合以后得到了显著提高。（这次ASCO会议报道的）307医院徐建明教授采用PD-1联合阿帕替尼治疗的效果也不错。

沈琳教授

（徐建明教授那项研究）初步结果看到安全性比较好，在肝癌和胃癌都看到很好的前景，这样一项Ⅱ期试验我们也正在胃癌中尝试，希望将来能有一点改变。但是我想要发生根本性改变，取得大幅度提高，可能还是需要进一步改进的。

Q

张小田教授

谈到临床研究，现在关于PD-1通路的新药物和临床研究都非常多，正在进行中的1000多项研究中有相当一部分是重复的、相似的设计。我们应该怎样在有限的资源下去做更好的临床研究设计，避免浪费资源也节省患者的时间？例如与抗血管生成、改善肿瘤微环境的药物、或biomarker指导靶向药物联合时，从临床研究设计角度来讲，应该像篮子试验（basket trial）一样同时尝试，还是从机制探索出发，积累数据去逐步尝试？

沈琳教授

由于现在各制药企业的竞争，导致大家都没有更多的时间沉下来一步一步走，都是在往前冲先做再说，至于结果是什么，估计将来如果失败就会失败一大批。其实回过头来看，我们还是应该像张教授说的那样沉下来，了解不同肿瘤的免疫微环境，而不同肿瘤的免疫微环境应该与其起源的靶器官免疫环境是相关的，特别有感触的是发生在皮肤、肢端和黏膜的黑色素瘤就特别不同，似乎肿瘤发生在黏膜就完全不同了，而胃肠道肿瘤就是发生在黏膜的，关于黏膜肿瘤到底有什么特别的机制，下次要找机会向郭军教授和盛锡楠教授好好请教。

盛锡楠教授

不同疾病有相似之处，也有不同之处，每个领域的治疗都可以互相借鉴思路，黑色素瘤中免疫治疗联合抗血管生成药物的联合效果不错，消化道肿瘤也在进行一些这样的尝试；而膀胱尿路上皮癌的治疗其实也借鉴了胃肠道肿瘤、乳腺癌的HER2靶点，做ADC偶联药物，目前取得了很不错的效果。

沈琳教授

当我们在免疫治疗遇到一个又一个瓶颈的时候回过头看，对于胃癌来讲，还是要关注它不同的靶点和靶人群。

今年的ASCO会议上虽然胃肠道肿瘤领域整体比较低迷，但在抗HER2治疗上还是有很多亮点。一个是ZW25双靶点药物，针对细胞外domain两个不同的结合位点进行阻滞，阻滞后细胞发生了根本性改变，不单纯是单抗抑制HER2通路下游传导，可能还有类似细胞毒药物的作用，它的客观有效率非常高。将来可能不单用于胃癌、乳腺癌，只要有HER2表达而且不单纯是强阳性表达的（包括2+）患者，可能在治疗上都会发生非常大的改变，这点是非常吸引人也是令人欣慰的。此外，尽管TDM-1失败了，但对这个领域的研究从来没有停止，日本做了类似TDM-1的药物研究，其有效率明显高于TDM-1。

盛教授刚提到的膀胱癌治疗研究，其实我们在早期临床研究探索时能了解到很多原来没预料到的独特效果，那我们马上就能推进到下一步。对于胃癌和食管癌，可能靶向人群的选择、靶点的药物治疗仍然是我们未来一段时间内非常重要的发展方向。

审校 | 张小田 盛锡楠（北京大学肿瘤医院）

编辑 | 豆豆（中国医学论坛报）

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