【ASCO第壹现场】傅琤琤教授：多发性骨髓瘤研究点评

傅琤琤教授

在今年的ASCO会议上，多发性骨髓瘤（MM）治疗的亮点主要围绕新药的应用和免疫治疗的热门问题。

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西班牙的Maria-Victoria Mateos报道了在复发难治MM患者中每周一次与每周两次卡菲佐米联合地塞米松（Kd）治疗的疗效对比，该随机Ⅲ期（A.R.R.O.W.）试验结果显示与每周两次Kd方案相比，每周一次Kd可显著改善患者无进展生存（PFS）和客观有效率（ORR），两组不良反应（AE）发生率相当。每周一次Kd方案表现出了良好的治疗效益，并且是一个更加方便使用的剂量方案。

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来那度胺使用后出现耐药患者的研究

1. 既往接受过来那度胺治疗的复发难治性MM患者使用泊马度胺（POM）、硼替佐米和小剂量地塞米松（PVd）对比硼替佐米和小剂量地塞米松（Vd）的Ⅲ期OPTIMISMM研究

泊马度胺是复发难治性MM的一种标准治疗方案，是唯一一个在来那度胺之后有专门研究的治疗方案。到目前为止，OPTIMISMM是早期RRMM中唯一的Ⅲ期试验，结果显示泊马度胺可以改善来那度胺治疗完全失败和来那度胺耐药患者的PFS 。此外，既往接受过一次治疗的患者效果最好，泊马度胺的安全性是可控的。

2. 达雷木单抗联合卡菲佐米、地塞米松（D-Kd）应用于来那度胺耐药的复发性MM患者

来自MMY1001试验的亚组分析中，中位随访时间8.3个月，中位PFS期为14.1个月，12个月PFS率为69%。达雷木单抗联合每周一次Kd具有良好的耐受性，并证实在来那度胺耐药的患者中有很好的疗效。

3. 芦可替尼联合来那度胺、甲强龙治疗复发/难治性MM患者的Ⅰ期研究

临床前研究表明，当芦可替尼和来那度胺以及地塞米松联合使用时，在体内外能有效抑制MM。进一步研究发现MUC1是骨髓瘤细胞对来那度胺耐药的主要原因，而芦可替尼能够阻断MUC1在骨髓瘤细胞的表达，芦可替尼可能可以恢复来那度胺的敏感性。因此，这项Ⅰ期研究旨在确定芦可替尼、来那度胺以及甲强龙联合使用在复发/难治性MM患者中的安全性和有效性，并在登记的28例受试者中首次证明了JAK抑制剂芦可替尼可以克服复发/难治性MM患者对来那度胺和类固醇的耐药性。这些令人鼓舞的结果使得免疫调节剂、类固醇与芦可替尼联合使用的临床试验进一步扩大至49例患者。这项研究表明，芦可替尼、来那度胺以及甲强龙联合方案可能成为MM新的治疗方式。

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本次会议报道了一项venetoclax联合卡菲佐米及地塞米松治疗复发/难治性MM患者的Ⅱ期研究。BCL-2 抑制剂venetoclax（VEN）单药与蛋白酶体抑制剂硼替佐米联合治疗复发/难治性MM的有效性已被证实。Costa等报告了VEN与二代蛋白酶体抑制剂卡菲佐米及地塞米松联合治疗复发/难治性MM的初步数据，17例患者完成≥2周期治疗后评估，其中3例完全缓解（CR），2例非常好的部分反应（VGPR），3例部分反应（PR）；5例可评估的t（11；14）MM患者中，1例获得CR，1例VGPR，3例PR。VENkd方案有良好的初步疗效且有良好的耐受性，可在复发/难治性MM患者开展试验。

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免疫治疗热点

1. MD Anderson癌症研究中心报告了Ⅱ期体外扩增脐血NK细胞治疗MM的研究。异基因NK细胞可以安全显示对多种血液恶性肿瘤的杀伤作用。APBSCT后体外脐带血来源的NK细胞扩增到1×108细胞/kg联合治疗33例高危MM。76%患者在移植+1到+13天可以检出DNA微嵌合。疗效上CR率55%，VGPR率12%，PR率21%，中位随访22个月PFS未达到。

2. bb2121抗BCMA CAR-T治疗RRMM的多中心Ⅰ期临床研究更新

bb2121是靶向B细胞成熟抗原BCMA的用于治疗MM的二代CAR-T。CRB-401（NCT02658929）是RRMM患者中bb2121治疗的Ⅰ期临床研究，分两部分：剂量递增研究中纳入接受过3线及以上治疗的患者，包括一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂，或双耐药，浆细胞BCMA表达≥50%；在剂量增大期（Exp），患者需接受过DARA，对最后一线的治疗耐药，没有BCMA表达要求。FC（Flu，30 mg/m2；Cy，300 mg/m2）淋巴清除治疗3天后，患者接受1剂bb2121。已入组43例患者。到2017年10月2日，21例患者接受bb2121治疗，分成4个DE组，中位随访35周。没有DLT，未观察到3级及以上神经毒性。71%（15例）患者发生CRS，主要为1~2级，2例患者发生3级以上CRS都在24小时内解决。2例患者死亡，但都获得CR。在接受剂量150×106以上CAR-T组总有效率94%。 56%患者获得CR或未证实的CR。9/10例患者MRD阴性。中位随访40周，中位应答时间和无进展时间未达到。6个月、9个月的PFS率分别为81%和71%。剂量增大期的CAR-T输注剂量为150×106~300×106， 入组约20例患者，结果会在会议上呈现。

3. FDA对PD-1单抗pembrolizumab（pem）在MM的临床研究中分析：免疫相关副作用irAE和疗效

在一些疾病中用checkpoint抑制剂出现的免疫相关副作用和疗效有关。FDA对两个MM的pem单抗临床研究中发生irAE的患者和不发生irAE的患者OS、安全性和客观有效率进行调查。Keynote183试验是在RRMM患者中PomDex联合或不联合pem治疗，Keynote185试验是在初诊非移植患者中LenDex联合或不联合pem治疗。由于在接受pem单抗患者中死亡率更高，FDA在2017年7月中止以上两项研究。在汇总的研究中未能发现增强的免疫反应和疗效有关，也未能发现和生存有关。

作者 | 傅琤琤（苏州大学附属第一医院血液科）

编辑 | 豆豆（中国医学论坛报）

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