专访丨胡洁教授：肿瘤免疫治疗的MOA和特征
导读
2018年3月30日-31日， “2018 CSCO第九届上海国际肺癌论坛暨第五届中瑞国际肺癌论坛”顺利在上海召开。与会期间，医脉通有幸邀请到了复旦大学附属中山医院胡洁教授，与大家分享肿瘤免疫治疗的MOA和特征，以下是详细内容。
胡洁 教授
教授，副主任医师
复旦大学附属中山医院胸部肿瘤和呼吸介入专科副主任，病区主任
上海市呼吸病研究所细胞和分子生物实验室副主任
现任中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会常务委员
美国胸科医师学院ACCP资深会员（FCCP）
中国医师协会呼吸医师分会肺癌专业委员会委员兼秘书
中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会常务委员
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常务委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会常务委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员
上海市医学会呼吸专业委员会肺癌学组委员
Journal of Clinical Oncology肺癌专刊（中文版）、《国际呼吸杂志》和Journal of Thoracic Disease杂志通讯编委
医脉通：胡教授您好，请您简单介绍一下抗PD-1、PD-L1单抗与抗CTLA-4单抗的作用机制有哪些不同？
胡洁教授：因为现在CTLA-4以及PD-1、PD-L1单抗已经逐步应用于临床了，也有一些很好的研究数据展示。对于这两个药到底单用还是联合应用，疗效怎么样，大家也很关注。关注疗效的同时，其实我们更重要的是了解内在机制。
CTLA-4的单抗是与T细胞活化性受体CTLA-4结合，结合以后可以阻断T细胞的抑制信号，可以重建T细胞活化的功能，让它进行进一步的增殖，所以它主要作用于免疫效应的早期，在淋巴结的位置。PD-L1在抗原递呈细胞以及肿瘤细胞表面都有丰富的表达，所以抗PD-1或者抗PD-L1的单抗与PD-L1受体结合之后，能够阻断了整个免疫效应的早期阶段、淋巴结效应期以及后期的T淋巴细胞浸润杀伤肿瘤细胞的效应期，它是贯穿了整个免疫系统全过程。所以理论上说，如果CTLA-4与PD-1、PD-L1单抗联合治疗能够比单药发挥更好的作用。
医脉通：那您认为这些独特的作用机制，造成了免疫治疗的哪些特征？
胡洁教授：免疫治疗尤其这些免疫调节的抑制剂，它们作用的特征与既往的传统的细胞毒药物和靶向药物都有所不同。
化疗是作用于正常细胞及肿瘤细胞，主要杀伤那些快速生长的细胞，所以它导致的一些不良事件，可能会更为复杂，更为多样。
靶向治疗只是靶向具有某一种基因改变的细胞，而肿瘤细胞是依赖于这种基因改变的，我们称之为驱动基因细胞。所以，靶向治疗相对来说起效非常快，作用非常明显，但是它终究还是会产生耐药。
由于免疫checkpoint抑制剂是调节机体本身微环境中的免疫状态，所以抗肿瘤的免疫效应具有持续性，同时由于免疫效应可以进行反复的循环，产生肿瘤免疫循环，免疫效应可以被不断的放大。所以这样的免疫效应就会相对来说，有效的持续时间会非常长，给患者带来长期的获益。
此外，同时我们的机体还存在着免疫记忆效应，所以即便当最初的抗原刺激不再存在了，部分CD8+的T淋巴细胞能够分化成为成熟的记忆T细胞，而这部分记忆T细胞可以持续不断的强化我们整个肿瘤免疫。所以这种情况下，又进一步促使了整个免疫的持续和放大。因此，免疫检查点抑制剂的疗效就非常持久，这就是它们与传统治疗从作用机制上来说在疗效上的区别点。
从不良事件来说，因为是作用免疫系统，所以也会带来与自身免疫相关的一些免疫检查点抑制剂所特别的不良事件，比如说甲状腺功能的改变、免疫性肠炎、少见的心肌炎、爆发性心肌炎之类的。
医脉通：我们知道免疫治疗会出现假性进展。能否请您介绍下，究竟什么是假性进展？
胡洁教授：其实假性进展它的发生率不到5%，所谓的假性进展是指当我们按照传统的RECIST标准来评估抗肿瘤药物疗效的时候，当影像学上出现一个新病灶，或者说靶病灶最大直径＞20%，这个时候我们判定为肿瘤的进展，但实际上，免疫checkpoint抑制剂在治疗患者的时候会出现一种情况，就是淋巴细胞大量的聚集在肿瘤病灶，去杀伤肿瘤，这个时候会导致解剖学上的体积增大，反映在影像学上会表现出这个肿瘤阴影的长径会增大，从而造成我们以为这个患者按照RECIST标准来说，病灶增大了，出现PD，但是随着治疗进一步持续之后，这个阴影肿块又出现进一步的缩小，这种情况下我们才称之为是假性进展。所以其实假性进展的根本原因不是在于肿瘤细胞的快速生长，而是在于这块病灶部位出现了大量淋巴细胞集中的聚集，在发挥杀肿瘤的效应。
医脉通：您觉得，我们应该如何正确看待超进展？
胡洁教授：超速进展其实目前对它的定义还不是很明确。大家比较公认的定义，包括肿瘤在经过药物治疗以后，第一次疗效评估的时候，或者说当肿瘤出现进展的时间小于2个月，然后肿瘤的生长速度在短期内（两个月之内）大于两倍或者说体积增大＞50%，我们称之为肿瘤的快速进展。
其实不仅免疫checkpoint抑制剂会发生超速进展，在其它药物治疗里面也存在这样一个现象，包括驱动基因靶向治疗、化疗。
在免疫治疗里面第一次提到超速进展是在2016年ESMO大会上的一个壁报。这个壁报指出，在用PD-1单抗治疗的患者人群里面， 89例患者治疗以后，有20例患者出现了疾病进展，这20例里面其实有9例是在短期内就出现的快速进展，对这部分人群进一步分析就发现，这部分发生超速进展的患者，多数是年龄在65岁以上的人群，与肿瘤治疗的线数、肿瘤的负荷、PD-L1的表达状态其实相关性并不是很明显。
2017年CCR杂志也发表了一篇文献，里面提到，可能存在MDM2以及MDM4的扩增与超速进展有关。
但是，今年三月份，Memorial Sloan Kettering Cancer Center单中心总结了自他们中心以来，所有接受PD-1、PD-L1单抗的患者里面发生超速进展的人群。然后进一步分析发现，这些超速进展的人群好像与MDM2、MDM4的扩增相关性又不是很明确。
所以其实目前来说，超速进展到底发生机制在哪里，我们还没有完全的明确。
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